历经18个月，来自超过130家单位的500余位监管和产业专家完成了4500余页，近500万字的药品GMP指南（第2版）。受指南起草牵头单位 — 北京大学知识工程与监管科学实验室委托，我们对指南编写小组的专家开展了系列访谈，第一篇是请质量管理体系分册组长张燕（IPEM 2015级）介绍质量管理体系分册的主要变化。
“既要跟上全球GMP质量管理体系的进展，也要整合新版GMP实施十多年来，国内企业质量管理的经验教训”是恒瑞副总经理张燕在承担组长任务时提出的目标。张燕自2007年进入恒瑞后，从国际注册，质量部长到如今负责整个恒瑞的质量工作，一步步见证恒瑞构建国际化的质量体系。ICH、WHO、PIC/S、FDA、EMA、ISO等国际机构十年来的变化，有些提供了前瞻性的参考，有些已经成为国内公司的日常实践。“分享合规底线、一般操作和最佳实践，是GMP指南再版修订的重要价值。”张燕进一步谈到：从2015年开始，在北京大学IPEM项目的学习中，受到许多启发，特别是如何将前沿的国际理念、标准、方法和工具应用到日常工作。把这些习得的经验、知识和日常工作中的实践分享给更多的企业，是一项非常有价值的工作。 “希望再版的指南能融合各企业有参考价值的经验，而不局限于某一家企业单打独斗的做法。”张燕与来自晖致、赛诺菲、东阳光、正大天晴、海正、安必生等十余家企业的20多位专家完成了初稿。又经过国家和省药监部门，及齐鲁、百济、拜耳、科伦、新华、君实等十多家机构的20余位专家的讨论与斟酌，展开了三轮审稿，包括20多次线上审稿会和疫情下克服困难组织的一次线下审稿会。下面就看看她谈到了哪些重要修订。 张燕提到，在指南修订工作过程中，删除了有关98版GMP的内容、临时性偏差等过时、误导性的描述。同时，新增了第7章 质量体系在研发管理中的应用、第8章 数据可靠性的整体策略两个章节，药品上市许可持有人和GMP的管理要求的附录。 指南尝试从质量体系管理工作出发，融汇生命周期管理的理念。如在3.4 工艺和生产管理章节新增了追溯管理及生产过程控制中的时限管理和污染控制策略，补充、丰富了生产工艺生命周期管理工作中的具体要求；在3.3 厂房设施和设备章节增加全生命周期中的“使用与清洁”阶段相关要求，细化具体管理要求；增加对设备供应商管理部分内容，描述对设备制造商、合同服务商、外部顾问的不同管理要求；在3.6 确认与验证章节新增清洁验证中的内毒素限度要求及运输确认，并引入基于健康的暴露限度（HBEL），推荐更被普遍接受的标准允许日暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）；顺应近年来质量管理信息化趋势，在第6章 文件管理增加了6.4节：文件管理信息化。指南中还讨论了关键人员职责分工与关联、产品技术转移流程的完善，并增加了技术转移的实施案例等实操指导内容。 产品生命周期管理始于研发，质量管理体系在研发阶段的应用有其独特性。张燕指出，研发的目的应该是识别出能够持续稳定生产出符合预期目的产品的各工艺与质量要素，并能持续监控。修订工作组讨论，新建第7章，专门介绍药品研发阶段的不同特点，从研发项目管理以确保关键质量属性的识别与控制，和临床试验用药品质量管理，两个方面提出了不同的管理要求，体现了以风险为管理基础的原则。 从药物的临床试验阶段开始，药品的制备不仅仅是实验室内的研究项目，而是将供研究用的临床样品通过各种给药方式作用于小范围的受试者，管理要求随用药风险的增加而提高。因为临床阶段的药品会作用于人类受试对象，应参考 GMP 的管理原则，对临床阶段的生产质量管理。欧盟 EMA 和 FDA 都出台了相应指南。我国的 NMPA 也出台了试行稿。其共线生产策略、工艺物料管理、分析方法与质量标准的建立依据、临床试验用样品放行等实际操作问题，均在指南中有所覆盖。 为配合MAH制度的实施，附录 药品上市许可持有人和GMP的管理要求对MAH管理职责直接相关的活动进行分组归类，共分为15项活动：质量风险管理、机构与人员、文件管理、质量控制实验室管理和留样管理、产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理和纠正/预防措施、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析 、投诉与不良反应报告、委托活动、产品发运、召回和自检。在上述每一项活动中所承担的管理职责进行了具体说明，并在应用案例中，分别对MAH自行生产、MAH委托集团内/外法律实体生产的不同管理模式通过举例给出工业实践的详细说明，以帮助行业中各MAH找到符合法规要求的、具有可操作性的、适合MAH自身实际情况的实施办法。 以合规为前提，以科学为基础，管理策略与实践案例相结合 质量管理工作有一系列具体的应用工具，如质量风险管理、文件管理、质量控制实验室管理和留样管理、产品放行、持续稳定性考察、变更控制、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告、委托活动、产品发运、召回和自检等，最终目的是为确保产品的安全、有效，符合当前的法规要求。而数据可靠性，是贯穿整个管理环节中的合规红线。我国、WHO、PIC/S、FDA、EU、MHRA都发布了相关的法规/指南。 新增的第8章将数据可靠性ALCOA+的属性应用到数据生命周期不同阶段，详细阐述各个阶段的考虑要点，参考ISPE、PDA等国际组织的数据可靠性指南，提供了一些评估示例，包括数据系统分类、数据系统决策树、数据系统评估内容与期望、数据可靠性评估模板；并收集FDA警告信中有关违反数据可靠性的一些典型案例，以帮助数据生命周期各阶段的要求落地。 张燕提到，本次修订旨在介绍科学和系统的方法供读者参考，但仍希望能传递给读者更深层次的含义，质量管理工作还是需要从系统出发，从质量文化培养角度理解质量管理原则和方法，以及数据可靠性的实际意义，将其视为使公司能够做出最有利于患者的决策的必要条件。 指南应该成为中国制药行业生产质量专业能力讨论的起点，而不是目标。张燕在访谈的最后总结道：“整个再版的过程，对参与编写和讨论的企业，都是系统学习和提升的机会，也希望能有更多机会和行业分享这些收获。国外有ISPE、PDA等制药专业技术讨论平台，也希望国内未来出现更多像指南编写小组这样的专业学习和讨论平台。” 识林-柴胡
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