纳武利尤单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了纳武利尤单抗在非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)中的系列研究,有助于我们更深入的认识PD-1抗体—纳武利尤单抗。 EGFR篇概要 非小细胞肺癌 新辅助治疗 1. CheckMate-159:O药,MPR率为45%,18个月的无复发生存率为73% 2. NEOSTAR:Ⅱ期,O药+Y药 vs O药,MPR率分别为33% vs 17% 3. NADIM:Ⅱ期,O药+化疗,pCR率为63%,2年OS率高达90% 4. NADIM II:II期,O药+化疗 vs 化疗,pCR、PFS、OS均获益 5. Checkmate-816研究:III期,O药+化疗 vs 化疗,pCR为24% vs 2.2%,EFS为31.6 vs 20.8个月 一线治疗 单药探索 6. CheckMate-012:Ⅰ期,O药 vs 化疗,生存获益 7. CheckMate-026:Ⅲ期,O药 vs 化疗, OS失利、错失一线 联合治疗探索 8. CheckMate-012:Ⅰ期,O药+Y药,治疗获益 9. CheckMate-227:Ⅲ期,O药+Y药,生存获益 10. CheckMate-9LA:O+Y+2周期化疗(设计优化),生存获益 二线治疗(不论PD-L1表达) 11. CheckMate 017(鳞癌):O药 vs 多西他赛,生存获益 12. CheckMate-057(非鳞癌):O药 vs 多西他赛,生存获益 13. CheckMate-078(中国数据):O药 vs 多西他赛,生存获益 14. CheckMate-870(中国数据):进一步评估EGFR阳性、HBV感染人群 EGFR-TKI耐药后 15. CheckMate-722:O药+化疗,未能改善EGFR突变患者的PFS 小细胞肺癌(已退市) 维持治疗 16. CheckMate-451:一线化疗后免疫维持,OS无差异 二线治疗 17. CheckMate-331:O药VS化疗,OS无差异 三线治疗 18. CheckMate-032:小样本,证据有限 新辅助治疗 研究结果显示:纳武利尤(nivolumab)单抗+伊匹单抗(ipilimumab)双免疫联合在新辅助治疗在可切除NSCLC患者中疗效优于纳武利尤单抗单药治疗。患者术前接受3个周期的新辅助治疗,治疗后第3~6周内进行手术。结果显示MPR率为单药组22%(5/23)vs 联合组38%(8/21),pCR(单药组9% vs联合组29%)。影像学评价单药组ORR为22%,联合组为19%,且ORR与MPR呈正相关(P<0.001)。亚组分析显示,PD-L1表达越高,患者影像、病理缓解获益越大。此外,双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞,增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能。未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加。 图1:研究流程;图2:患者基线特征;图3:在试验中,意向性治疗(ITT, intention-to-treat)和已切除患者对新辅助药nivolumab和nivolumab + ipilimumab的病理和影像学反应。;图4:接受新辅助药物纳武单抗和纳武单抗+伊匹单抗治疗的患者的生存结局。 NADIM II(NCT03838159)是一项开放标签、随机、双臂、II期多中心临床研究(NADIM试验的后续研究)。可切除IIIA-B期NSCLC、ECOG PS 0-1 且EGFR/ALK阴性患者随机分配接受“化疗±免疫”新辅助治疗,序贯手术治疗。经病理学评估证实为 R0 切除的患者在术后第3-8 周内开始给予辅助纳武利尤单抗治疗(480 mg Q4W),并持续 6个月。主要终点为pCR。次要终点包括PFS、OS和生物标志物分析。2022ASCO大会上,NADIM II研究首次公布结果,与化疗相比,新辅助纳武利尤单抗+化疗明显改善可切除IIIA-B期NSCLC患者主要终点(pCR率,36.8% vs 6.9%,RR=7.88)。2022WCLC会议研究者公布了PFS和OS结果。 手术情况 降期情况 NEJM丨肺癌,“O药+化疗”新辅助治疗显著改善pCR和EFSCheckmate-816研究:是一项随机、开放标签、国际多中心III期临床研究,旨在评估与单用化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效,不论PD-L1表达水平。 研究设计(英文) 2017年3月到2019年11月期间,358例患者随机分配接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗(179例)或单纯新辅助化疗(179例)。两组间基线特征平衡良好。手术治疗:与单独化疗组相比,纳武利尤单抗联合化疗组的中位手术持续时间更短,微创手术比例更高,全肺切除术比例更低,这些差异在IIIA期患者中更为明显。EFS:在经过至少21个月的随访时间后,纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组的中位无事件生存期(EFS)分别为31.6个月和20.8个月(疾病进展、疾病复发或死亡的风险比,HR= 0.63;97.38%CI,0.43-0.91;P= 0.005)。pCR:纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的pCR率分别为24.0%(95% CI,18.0~31.0)和2.2%(95% CI,0.6~5.6)(比值比,13.94;99% CI,3.49~55.75;P<0.001)。 EFS pCR MPR:在MPR率方面,纳武利尤单抗联合化疗组同样优于单纯化疗组(36.9% vs 8.9%)。OS:纳武利尤单抗联合化疗组、单独化疗组均未达到中位总生存期(死亡风险比,0.57;99.67% CI,0.30-1.07;P = 0.008)。在第一次预设的期中分析中,总生存期的P 值没有跨越统计学意义的界限(0.0033)。 安全性和手术并发症:纳武利尤单抗联合化疗组、单独化疗组发生了任意级别不良事件分别为92.6%、97.2%,两组3-4级治疗相关不良事件发生率分别为33.5%、36.9%。最常见的3级或4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症(8.5% vs 11.9%)和中性粒细胞计数减少(7.4% vs 10.8%)。因发生任何级别治疗相关不良事件而导致治疗中断的比例分别是10.2%、9.7%。总体而言,免疫相关不良事件的发生率较低,主要为1-2级。纳武利尤单抗联合化疗组中最常见的任意级别免疫相关不良事件为皮疹(8.5%)和1-2级肺炎(n= 2,1.1%)。在单纯化疗组出现3例治疗相关的死亡事件。 一线治疗-单药探索 一线治疗-联合治疗探索 之前对未接受过化疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行了一项1期试验,试验中纳武利尤单抗联合伊匹单抗一线免疫治疗被证实具有临床疗效和可耐受的毒性(CheckMate 012; Lancet Oncol 2017; 18:31)。此外,在对接受免疫治疗的NSCLC患者进行的一项回顾性研究中,肿瘤突变负荷较高(TMB)与应答改善相关(NEJM JW Oncol Hematol Mar 2018和J Clin Oncol 2018;36:633)。在此基础上进行了CheckMate 227研究。 CheckMate-227研究:本研究是针对驱动基因阴性晚期NSCLC(鳞癌、非鳞癌)的开放、随机、Ⅲ期临床试验,旨在探索免疫单药治疗、含铂化疗,以及双免疫联合作为晚期NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性,以及生物标志物对疗效的影响。 2022ASCO年会公布了5年随访结果(最小随访时间61.3个月,中位66.7个月) 1)对于PD-L1≥1%,O+Y双免对比标准化疗,OS 为17.1月:14.9月,(HR:0.77;95%CI,0.66-0.91),降低了23%的死亡风险。PFS为5.1:5.6月,(HR:0.79;95%CI,0.67-0.94),ORR为36%:30%。 OS PFS、DOR 2019ESMO IMMUNO-ONCOLOGY年会公布了Part2结果: 主要终点:一线纳武利尤单抗+化疗相较于单独化疗在非鳞癌患者中OS无统计学差异(中位OS:18.83个月 vs 15.57个月,HR=0.86[95%CI:0.69~1.08])。 在鳞癌人群描述性分析显示有明显延长,并在数值上优于目前一线免疫治疗方案,鳞癌分层有更好的生存趋势(中位OS:18.3个月 vs 11.9个月,HR=0.69[95%CI:0.50~0.97];KEYNOTE-407研究中位OS:15.9个月 vs 11.3个月,HR=0.64[95%CI:0.49~0.85])。 2020ESMO大会上, CheckMate 227研究公布亚洲亚组研究数据。 研究入组流程 两组基线特征 左图:首次及更新后OS 右图:ORR 亚组分析数据 不同PD-L1表达水平及组织病理亚型OS 2022ASCO年会公布了3年随访结果[9] 双免治疗组、化疗组的中位OS分别为15.8个月 vs 11.0个月(HR=0.74);两组在12个月、24个月、36个月的OS率分别为63% vs 47%、38% vs 26%、27% vs 19%。 另外,“基于PD-L1表达的OS分析”,“全部随机人群的PFS、ORR和DOR以及基于PD-L1表达的OS”以及“不同致癌突变状态的OS”分别如图所示。 二线治疗 结果显示:多西他赛化疗组的中位生存时间为6个月,而纳武利尤组的中位总生存时间达到9.2个月(P<0.001);1年生存率为42%,和24%;PFS为3.5个和2.8个月(P<0.001)。在肺鳞癌,纳武利尤的疗效与PD-L1的表达没有相关性。安全性方面,Nivolumab 组治疗相关的不良事件(58% vs.86%)及严重不良事件发生率(7% vs.24%)均低于多西紫杉醇组。 2019WCLC年会公布的CheckMate 017/057 5年随访:总生存率达13.4%。Nivolumab VS 多西他赛的5年OS率:CheckMate 017-鳞癌:12.3% vs 3.6%;CheckMate 057-非鳞癌:14.0% vs 2.1%。 << 滑动查看下一张图片 >> CheckMate 078是一项多中心、随机III期研究,比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性。2018AACR年会[12],公布了相关数据。 2018CSCO年会[13]肺癌免疫治疗专场上,陆舜教授首次公布了中国患者亚组的数据分析结果,nivolumab在中国患者中的疗效与安全性表现与CheckMate 078总体研究及全球研究CheckMate 017及057表现一致。研究中最短随访8.8个月,nivolumab组中位总生存期为11.9个月,多西他赛组为9个月,nivolumab较多西他赛显著延长患者生存,死亡风险降低36%( HR= 0.64 [95% CI: 0.50, 0.83]; P = 0.0004)。此生存获益在包括按肿瘤组织学和PD-L1表达分析的各亚组间表现一致。两组的客观缓解率分别为17%(nivolumab)和3%(多西他赛组);nivolumab组尚未达到中位持续缓解时间(95% CI: 9.9,未达到),多西他赛组中位持续缓解时间为4.6个月(95% CI: 3.6, 7.1)。与多西他赛相比,nivolumab显著降低疾病进展风险30%(HR = 0.70 [95% CI: 0.56, 0.87]; P = 0.0015)。治疗相关的3-4级副反应事件在nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。基于这项研究的结果,中国药品监督管理局于2018年6月15日批准了纳武利尤单抗应用于晚期NSCLC的二线治疗并上市。 维持治疗 << 滑动查看下一张图片 >> 二线治疗 << 滑动查看下一张图片 >> 三线治疗 Checkmate-032研究[2] |
|