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【病史摘要】 介绍1例32岁男性激素依赖性难治性白塞综合征病例。患者以“反复口腔溃疡发作10余年，伴外阴溃疡、腹痛间断发作4年”为主诉，中医诊断为狐惑病，辨证为阴虚血热，湿热蕴脾。西医诊断白塞综合征。因患者对甲氨蝶呤、环磷酰胺等临床传统治疗该病的药物不耐受，且对生物制剂治疗不敏感，又因生育需求导致沙利度胺、雷公藤等不宜使用，故而患者长年使用激素，并形成依赖，因担心激素引起的不良反应遂求进一步中医治疗。本病属中医狐惑病范畴，发病与脾、肺、肾等关系密切，湿热、阴虚、血瘀为其主要病机，治疗宜采用病证症相结合，以甘草泻心汤为基础辨病用方，并根据不同脏器受累情况，结合现代药理研究成果，随症加减，最终激素减至5 mg/d维持，诸症缓解，溃疡愈合，取得满意疗效。 【关键词】 白塞综合征; 狐惑病; 辨证论治; 慢性血管炎症; 激素依赖 【适合阅读专业】 中医及中西医结合相关专业 【引言】 白塞综合征（Behcet Disease），又称贝赫切特综合征，是一种慢性血管炎症系统性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及心血管、消化道、神经系统等多器官［1］。目前西医主要治疗主要采用非甾体消炎药、秋水仙碱、糖皮质激素、沙利度胺、免疫抑制剂以及生物制剂等［2］，但停药后多易复发，难以根治。本病属中医学狐惑病范畴，为临床难治性疾病之一。本例患者为青年男性，出现反复口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤病变、针刺试验阳性伴消化道损伤，治疗上表现为传统药物不耐受、生物制剂效不奇、激素良效却依赖、生育需求有顾忌而颇为棘手。通过辨证论治，抓住其湿热、阴虚、血瘀的核心病机，治疗采用病证症结合，以甘草泻心汤为基础辨病用方，并根据不同症状、不同脏器受累情况以及激素使用情况，治以辛凉，佐以甘温，灵活化裁乌梅丸、青蒿鳖甲汤等经方，最终激素减量、病情得控。本案以传统经方甘草泻心汤为基础辨病用方，提供了中西医结合辨证论治白塞综合征的新思路，体现了中医药治疗白塞综合征的疗效优势。 【临床资料】 一、病例介绍 患者，男，32岁，已婚。2016年3月9日初诊。主诉：反复口腔溃疡发作10余年，伴外阴溃疡、腹痛间断发作4年。现病史：患者10余年前无明显诱因出现反复口腔溃疡，多次就诊于当地某三甲医院，诊断为白塞综合征，迭服中西药物（具体不详）枉效，症状反复。2012年口腔溃疡加重伴外阴溃疡、腹痛，在当地某三甲医院行肠镜示：回盲瓣溃疡样病变，病理示（回盲部）送检肠黏膜及炎性肉芽组织，肉芽组织表面附着炎性渗出及坏死物，符合黏膜溃疡改变。诊断为白塞综合征，予沙利度胺、硫酸羟氯喹治疗，半年后因考虑生育停用沙利度胺，使用生物制剂类克治疗3个月无明显疗效，后改用托珠单抗注射液（雅美罗）治疗3个月效亦不显，溃疡仍反复发作。2013年当地医院加用醋酸泼尼松30 mg/d，补充剂型，口腔溃疡可缓解，但每减至15 mg时溃疡复发，每次多发口腔溃疡伴腹痛时给予甲泼尼龙补充剂型，40 mg/d，3至5 d后可缓解。2014年再行肠镜示：“回盲瓣及末端回肠可见一不规则溃疡样病变，周边黏膜呈息肉样增生，内镜诊断为回盲瓣溃疡样病变，白塞综合征？”。病程中有毛囊炎、双下肢结节红斑、全身散在脓疱疹。既往使用甲氨蝶呤、环磷酰胺，因出现肝功能异常而停用，用硫酸羟氯喹因眼睛不适停用。刻下症：口腔多发溃疡，腹胀、腹部隐痛，双下肢散在皮疹，无眼炎、无外阴溃疡、无关节疼痛，余无明显不适，舌黯红，苔薄黄腻，脉弦稍数。既往史和家族史无特殊。 二、辅助检查 2012年当地某三甲医院行肠镜示：回盲瓣溃疡样病变，病理示（回盲部）送检肠黏膜及炎性肉芽组织，肉芽组织表面附着炎性渗出及坏死物，符合黏膜溃疡改变。2014年外院肠镜示：“回盲瓣及末端回肠可见一不规则溃疡样病变，周边黏膜呈息肉样增生，内镜诊断为回盲瓣溃疡样病变，白塞综合征？”。2016年3月当地医院查：血常规、尿常规、便常规无异常，红细胞沉降率、C反应蛋白、肝肾功能、风湿常规检查未见明显异常。针刺试验阳性。 三、中西医诊断与诊断依据 中医诊断：狐惑病。辨证：阴虚血热，湿热蕴脾。诊断依据：患者以反复口腔溃疡和外阴溃疡为主症，属中医狐惑病范畴［3］。《伤寒杂病论》曰：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，蚀于上部则声喝，甘草泻心汤主之。”患者嗜食肥甘厚味、辛辣腥腻之品，内伤脾胃，生湿化热。肺胃有热，循经上扰而致口腔溃疡；肝经热盛，火性炎上，循经上下侵蚀而致目赤肿痛，灼伤外阴而发生殖器溃疡，侵入血分，气血凝滞，可见血管炎、皮肤结节红斑伴瘙痒等。肠胃痞塞而运化不通，则见腹痛、腹胀、泄泻诸症。激素为阳热刚燥之品，长期反复使用激素，致使肝肾亏虚，阴虚阳亢。结合舌脉，辨证为阴虚血热、湿热蕴脾。 西医诊断：白塞综合征。诊断依据：患者为青年男性，主诉：反复口腔溃疡发作10余年，伴外阴溃疡、腹痛间断发作4年。既往在多家三家医院诊断为“白塞综合征”。反复口腔溃疡、外阴溃疡伴皮肤病变，针刺试验阳性并具有消化道损害，符合1989年国际白塞综合征研究组和2014年国际白塞综合征最新诊断（分类）标准［4］。 四、干预措施 治法：养阴清热、祛湿健脾，佐以凉血活血。予青蒿鳖甲汤合甘草泻心汤加减。处方：青蒿15 g，炙龟板12 g，生地黄15 g，牡丹皮12 g，甘草9 g，黄芩12 g，黄连8 g，赤白芍各12 g，玄参15 g，女贞子15 g，白花蛇舌草15 g，升麻6 g，白及15 g，仙鹤草30 g，山药15 g，炒白术12 g。服药28剂，水煎服，每日1剂，早晚温服。维持醋酸泼尼松剂量，15 mg/d，晨起空腹顿服。并嘱患者饮食宜清淡，少食温燥辛辣之品，忌食羊肉、冬虫夏草、人参等辛燥之品，以免加重病情。2016年4月10日二诊：药后口腔溃疡较前明显减轻，腹部胀痛缓解，双下肢皮疹减轻。效不更方，守方继用，28剂，每日1剂，水煎服，早晚温服。醋酸泼尼松减至10 mg/d，晨起空腹顿服。2016年5月8日三诊：用药期间口腔溃疡发作一次，为单发且溃疡面较浅，1至2 d即愈合。双下肢皮疹基本消退。处方：甘草10 g，黄芩12 g，黄连10 g，牡丹皮15 g，赤芍15 g，玄参15 g，葛根15 g，升麻6g，白花蛇舌草30 g，连翘12 g，茯苓30 g，淡竹叶10 g，薏苡仁30 g，山药15 g，白及15 g。服药21剂，水煎服，日1剂。嘱醋酸泼尼松10 mg/d与7.5 mg/d每日交替，晨起空腹顿服。2016年5月30日四诊：近两周口腔溃疡、腹痛较前有所加重，腹痛以脐周为著伴大便时溏，舌黯红，苔薄黄腻，脉弦。予甘草泻心汤合乌梅丸加减。处方：甘草9 g，黄芩12 g，黄连10 g，青蒿15 g，牡丹皮12 g，玄参15 g，女贞子15 g，赤白芍各12 g，延胡索15 g，山药30 g，茯苓20 g，白及10 g，煅瓦楞20 g，乌梅10 g，干姜6 g，细辛3 g，14剂，每日1剂，水煎服，早晚温服。醋酸泼尼松10 mg/d，晨起空腹顿服。2016年6月12日五诊：服上方后口腔溃疡已愈，无新发口腔溃疡，腹痛缓解、未再发作，舌黯红苔白稍腻，脉弦。继予上方去细辛，加防风12 g，防己15 g，炒白术12 g，14剂，每日1剂，水煎服，早晚温服。醋酸泼尼松10 mg/d与7.5 mg/d交替，晨起空腹顿服。 五、疗效转归 此后患者坚持中药治疗，规律复诊，以甘草泻心汤、青蒿鳖甲汤、乌梅丸等加减治疗一年余，激素维持小剂量7.5 mg/d与5 mg/d交替，口腔溃疡基本无发作，外阴溃疡未再发作，腹痛频率及程度明显缓解。2017年7月患者来电告知，其妻顺利产下一子，母子平安，随访至2018年4月，以激素5 mg/d维持，病情平稳。 【临证体会】 本例患者为青壮年男性，病程长达10余年，患者对免疫抑制剂不耐受，生物制剂疗效不显，因患者迫切生育，沙利度胺和雷公藤制剂均不适宜，自发病以来溃疡反复发作，时轻时重，苦不堪言，治疗颇为棘手。该患者对激素敏感有效，但激素每撤减至15 mg时复发，形成激素依赖状态，就诊时激素已使用4年，以口腔溃疡、腹部隐痛伴双下肢皮疹为主要特点，舌黯红苔，薄黄腻，脉弦稍数，结合其使用激素多年的特点，辨证为阴虚血瘀、湿热蕴脾证。激素使用日久，邪热灼伤阴液，耗气伤阴，阴虚血热，邪伏阴分致阴分血热，热毒挟瘀。故以青蒿鳖甲汤合甘草泻心汤加减。 甘草泻心汤为仲景狐惑病经典主方，后世医家亦多认可和发挥。清代医家唐容川《金匮要略浅注补正》中认为，甘草泻心汤用于治疗本病确有卓效，载有“余亲见狐惑证胸腹痞满者，投此立效”。近代医家岳美中先生认为，甘草泻心汤治疗狐惑病“仍有一定的价值”［5］。故本案以甘草泻心汤为辨病基础用方。青蒿鳖甲汤出自《温病条辨》，原方主治温病后期、邪伏阴分之“夜热早凉，热退无汗”，“邪气深伏阴分，混处于气血之中，不能纯用养阴，又非壮火，更不得任用苦燥。故以鳖甲蠕动之物，入肝经至阴之分，既能养阴，又能入络搜邪。以青蒿芳香透络，从少阳引邪外出。细生地清阴络之热，丹皮泻血中之伏火。知母者，知病之母者，佐鳖甲、青蒿而搜剔之功焉”。吴鞠通自释道：“此方有先入后出之妙，青蒿不能直入阴分，有鳖甲领之入也。鳖甲不能独出阳分，有青蒿领之出也。”本方滋清兼备、清中有透，养阴不恋邪，祛邪不伤正，使阴复而热退。用于白塞综合征，取其养阴透邪、清热活血之功。久病必有瘀，痹病必挟瘀，故以玄参、白花蛇舌草配合生地黄、牡丹皮清热凉血、活血化瘀。甘草生用，泻火解毒，配以黄芩、黄连清热燥湿、泻火解毒，去温燥之人参、干姜、半夏。患者伴有腹痛，且肠镜示回盲部溃疡，为白塞综合征累及胃肠，故以仙鹤草、白及收敛止血，女贞子、山药、白术顾护脾胃后天之本，少佐升麻引脾胃清阳之气上升，使全方降中有升［6］。 三诊时，患者口腔溃疡、皮疹减轻，效不更方，故守方加减，并逐步减量激素，四诊时口腔溃疡、腹痛复发，考虑为激素减量过快所致，继予激素10 mg/d维持，并予甘草泻心汤合乌梅丸加减。乌梅丸出自《伤寒论》，原方主治“蛔厥，又主久利”，其寒温并用，清上温下，辛开苦降，调补气血阴阳，临床常用于治疗上热下寒、寒热错杂之证。现代药理亦研究表明，乌梅丸可促进炎症及黏膜损害修复，调节胃肠功能。常用于治疗各种消化系统疾病。用来治疗白塞综合征伴胃肠受累，旨在借其安蛔止利之功以止腹痛。故以乌梅之酸配煅瓦楞以酸收涩肠，少佐干姜、细辛温中散寒，患者以阴虚血热、湿热内蕴为本，故去辛热之附子、桂枝、蜀椒及温补之当归、人参，以免热盛伤阴，助湿化热。 本案为疑难杂症，临证时牢牢抓住其湿热、阴虚、血瘀之核心病机，治疗以甘草泻心汤为基础辨病用方，用药以苦辛凉为要，少佐甘温，以制苦寒，防其伤胃碍脾，影响药物疗效发挥。并根据眼炎、外阴溃疡等病变，注重循经治疗，从肝论治，活用滋清兼备、清中有透的青蒿鳖甲汤。同时，在寒温并用，清上温下，辛开苦降之宗旨下，不忘阴虚血热、湿热内蕴的核心病机，灵活运用经方乌梅丸。此外，针对激素依赖，在激素撤减过程中密切关注病情，逐步缓慢替减，及时调整用药，重在滋阴降火、滋阴益肾、调理阴阳，以利激素撤减，最大限度减少激素减停中的反跳，待气阴来复，肾精渐充，最终溃疡向愈而收功。  参考文献 [1]. 张奉春,栗占国.内科学:风湿免疫科分册[M].北京:人民卫生出版社,2015:133.[百度学术] [2].中华医学会风湿病学分会.白塞综合征诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(5):345-347.[百度学术] [3].王承德,沈丕安,胡荫奇.实用中医风湿病学[M].北京: 人民卫生出版社,2009:594.[百度学术] [4].The International Criteria for Behet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria[J]. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology Jeadv,2014,28(3):338-347.[百度学术] [5].中国中医研究院.岳美中论医集[M].北京:人民卫生出版社,2017:77.[百度学术] [6].李光耀,姜泉,崔家康,等.病-证-症结合治疗白塞综合征[J].中医杂志,2019,60(07):619-621.[百度学术] ( 所有作者均声明本文章不存在利益冲突 ) |
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