维生素B12 缺乏的不典型临床症状，竟如此严重！

维生素B12，又称钴胺素（cobalamin），含有金属元素钴，是唯一含有金属元素的维生素，也人体必需的水溶性维生素。维生素B12在体内的主要存在形式有氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5'-脱氧腺苷钴胺素，后两者是维生素B12的活性形式。维生素B12缺乏引起的典型临床表现是巨幼红细胞性贫血和脊髓亚急性联合变性（详见https://mp.weixin.qq.com/s/sLwa7GQe70tlAKnGlIvgHg），典型症状可被早期诊断，及时治疗并逆转。但近几十年大量临床研究发现，维生素B12 缺乏还可引起多种不典型临床表现，这些症状常被误诊、漏诊，而导致病情进展及不可逆损害。

快来看看维生素B12 缺乏会引发哪些易被误诊、漏诊的不典型症状？导致这些病症的原因是什么？如何防范？

 维生素B12 缺乏引起的不典型临床症状有以下四大类：

（1）视神经病变：

维生素B12（甲基钴胺素和5'-腺苷钴胺素）在正常眼功能的代谢反应中发挥重要作用。病理研究发现，维生素B12缺乏早期视神经无异常症状，但存在异常视觉诱发电位，随后眼底可见视盘水肿、毛细血管扩张、视神经萎缩及中央盲点，最终损害视神经，导致对称性、无痛和渐进性视力下降，出现严重的视力丧失甚至失明。原因是维生素B12缺乏或基因突变导致维生素B12不能转化为甲基钴胺素和5'-腺苷钴胺素两种代谢活性形式。对于Leber's遗传性视神经病变患者，低维生素B12水平可诱发视神经病变，多早于维生素B12缺乏的其他临床症状。

(2) 不自主运动：

维生素B12缺乏可引起儿童及成人发生不自主性运动，如舞蹈样动作、帕金森病样症状、肌张力障碍和震颤，这些动作特点是无目的、不规则、快速、短暂和无法自我控制的。维生素B12缺乏引起帕金森样症状常表现为锥体外系综合征，包括面无表情、双手震颤、运动迟缓、肌强直和帕金森样步态。肌张力障碍表现为眼睑痉挛、局灶性肌张力障碍及肌阵挛。维生素B12缺乏还可导致小脑或相关桥脑结构紊乱，引起直立性震颤。儿童以震颤最多见，成人以舞蹈样动作最多见。

维生素B12缺乏是婴儿震颤综合征的重要原因，缺乏原因多为营养不良和严格的素食母亲喂养。缺乏维生素B12的婴儿在出生后的前6个月健康发育，但若不及时摄入足量的维生素B12，则会引起相应症状，临床特征是贫血、发育迟滞以及脸、舌和腿等部位震颤，头发色浅稀疏、指节、甲襞、肘部和膝盖色素沉着，肌张力减退，冷漠、易怒、缺乏表达欲、对周围环境缺乏兴趣。及时补充维生素B12后，这些改变是可逆的。通常，在出生后１年内被确诊和治疗的患儿比在１年后被确诊和治疗的儿童有更好的神经预后，因此，早期发现和治疗非常重要。

注意：维生素B12 缺乏引起的舞蹈样动作包括全身性和局灶性运动，如不及时治疗，局灶性运动可发展为全身性运动。维生素B12缺乏引起帕金森样症状对左旋多巴、金刚烷胺等药物无明显反应，甚至可能加重病情。

维生素B12 缺乏导致不自主运动的机制尚未明确，目前，学术界认为与其代谢途径密切相关，体现在以下三点：

第一，维生素B12缺乏可引起高同型半胱氨酸血症，N-甲基天冬氨酸激动剂作用于丘脑皮层通路，通过同型半胱氨酸和同型半胱氨酸硫酸酯引起基底神经节的兴奋性活动，导致肌张力障碍和舞蹈病。

第二，维生素B12 缺乏还会增加N⁵-甲基-FH₄，动物实验显示，N⁵-甲基-FH₄会引起亨廷顿氏舞蹈症病变。

第三，临床研究发现，长期缺乏维生素B12后突然大量补充维生素B12，会强烈刺激叶酸和钴胺素代谢途径，导致代谢失衡。不自主运动与钴胺素-叶酸途径中突然的一过性代谢失衡、高血糖、过度去神经支配有关。

（3）认知与情感障碍：

据研究，发达国家的痴呆患病率为3%~7%，我国的患病率约为7%，临床研究表明，较高水平的维生素B12和叶酸浓度与较好的认知能力有关，若缺乏维生素B12，可引起并加重认知功能损害，早期常表现为轻度认知障碍，不及时治疗，病情会进行性发展为痴呆，患者将完全丧失自理能力。一项对202例缺乏维生素B12的轻度认知障碍患者的研究显示，在进行替代疗法3个月后，84%患者在服用维生素B12后，症状有明显改善，因此，早期通过调整饮食结构或使用膳食补充剂可降低、减缓或预防认知损害发展为痴呆。

缺乏维生素B12的人群具有更高的患焦虑抑郁的风险。目前，全球约有3.22亿人患病，统计显示，其中约27% 患者缺乏维生素B12。

小鼠动物实验发现，缓慢补充维生素B12可降低焦虑抑郁风险，并有助于逆转早期生活压力带来的促焦虑抑郁效应；急性快速补充维生素B12，可以逆转Ntrk-2基因表达的应激效应，改善小鼠的焦虑抑郁样行为。

另外，临床研究发现，维生素B12缺乏与强迫症、自闭症、精神分裂症之间也存在关系。

维生素B12缺乏会引起一系列不良连锁反应，引发认知情感障碍，其可能机制如下：

维生素B12是甲硫氨酸循环的关键辅酶，将甲基从甲基四氢叶酸转移到同型半胱氨酸，形成甲硫氨酸，转化为S-腺苷甲硫氨酸，为核酸、脂质、蛋白质和神经递质的合成提供甲基（详见https://mp.weixin.qq.com/s/Xfk6XV-F3csBzplAGwLqbQ）；同时，叶酸在循环反应中形成的甲基四氢叶酸在DNA复制和修复中发挥着不可替代的作用。因此，维生素B12缺乏引起异常甲硫氨酸循环，从而导致甲基化反应受抑制，导致髓鞘脱失，神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺等）减少，引起神经精神症状的发生，如非随意运动、认知障碍和抑郁症。

甲硫氨酸循环障碍的另一后果是同型半胱氨酸过量积累，导致高同型半胱氨酸血症，引起神经细胞死亡、血管内皮损伤。同时，维生素B12是甲基丙二酰辅酶A的辅因子，在线粒体中将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，是三羧酸循环的关键步骤。若维生素B12缺乏，使细胞中甲基丙二酸水平升高，影响正常的脂质和蛋白代谢，造成脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子减少，而损伤性细胞因子如白细胞介素-6、干扰素γ生成增加。

（4） 色素沉着：

皮肤色素沉着可能是维生素B12缺乏的早期表现，其特征是皮肤、口腔黏膜及手足背部色素沉着、趾间关节及终末指骨处色素沉着加重，偶见于手掌及脚掌的折痕处，少数可表现为全身性色素沉着，少数还会出现舌炎、角口炎、毛发变化和白癜风等。几乎所有的婴儿震颤综合征患儿均有皮肤色素沉着。

注意：有色素沉着者，需排除原发性肾上腺功能不全。

维生素B12缺乏引起色素沉着可能的机制：

一是维生素B12缺乏降低谷胱甘肽水平，会削弱对酪氨酸酶的抑制作用，从而刺激表皮黑色素细胞产生黑色素；二是细胞内酪氨酸水平过高会产生过量多巴胺，导致黑色素分泌过多；三是黑色素细胞和角质形成细胞之间的黑色素转移缺陷，导致色素性失禁。

综上，目前临床研究发现，维生素B12 缺乏会引发视力下降、不自主运动、癫痫、认知情感障碍、自主神经功能障碍及皮肤色素沉着等的不典型临床症状，若不能及早诊断和补充维生素B12，会导致不可逆损害。

 维生素B12的来源及需求量：

人体中的维生素B12完全依赖于食物的摄入，其膳食来源主要是动物蛋白，如动物内脏、肉、蛋、鱼、乳制品等，如猪肝维生素B12含量为26.0µg/100g、脱脂奶粉为3.9µg/100g、鸡蛋黄为3.8µg/100g、猪肉为3.0µg/100g、金枪鱼为3.0µg/100g、羊肉为2.1µg/100g、牛肉为1.8µg/100g。维生素B1在人体内的总储存量为2~5mg，主要在肝脏，为1~3mg，可满足人体3~5年的需要。

根据《营养素摄入量的D-A-CH参考值》（2018年），不同年龄组维生素B12摄入量的估计值如下：0~<4个月婴儿为0.5μg/d，4~<12个月婴幼儿为1.4μg/d，1~<4岁儿童为1.5μg/d，4~<7岁儿童为2.0μg/d，7~<10岁为2.5μg/d，10~<13岁儿童为3.5μg/d，13~<19岁儿童为4.0μg/d，19~<65岁成人为4.0μg/d，≥65岁成人及孕妇为4.5μg/d，哺乳期为5.5μg/d。

 维生素B12的吸收与代谢：

食物中的维生素B12以蛋白质-维生素的形式存在，这种结合是非特异性的，其消化吸收过程发生在胃、十二指肠，吸收的主要部位是小肠的回肠末端。

首先，在胃酸和胃蛋白酶作用下，维生素B12从蛋白质-维生素复合物中分离出来，并与亲钴蛋白（cobalophilin）（一种在唾液中发现的高亲和力钴结合蛋白，保护维生素B12不被酸降解）结合，进入十二指肠和小肠上部，经胰蛋白酶分解后，与胃粘膜细胞产生的内因子（intrinsic factor，IF）结合，形成维生素B12-IF复合物，最后，在钙离子作用下，维生素B12-IF复合物被肠黏膜中特殊回肠IF-钴胺受体识别，通过受体介导的内吞作用进入细胞中；当维生素 B12-IF复合物从溶酶体中释放出来后，与转钴胺素Ⅱ（transcobalamin II）结合，通过血液循环转运到各组织细胞中，在细胞内B12转变成羟钴胺素、甲钴胺素或进入线粒体转变成5'-脱氧腺苷钴胺素。肝内存在一种转钴胺素I，可与B12结合而储存于肝中。

 哪些人易缺乏维生素B12？

第一，维生素B12摄入不足人群。偏食或素食者、缺乏维生素B12的母亲纯母乳喂养的婴儿、严重营养不良及酗酒者。

第二，消化吸收不良人群。维生素B12的吸收过程涉及多种物质（载体、酶、受体与转运蛋白），无论是摄入、吸收、结合、运输、代谢紊乱都可导致维生素B12缺乏。比如慢性萎缩性胃炎、胃切除术、胃癌、淋巴瘤等引起的内因子减少、丢失或功能障碍；长期使用组胺受体-2拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸药等的患者；自身免疫性疾病（多腺体自身免疫性综合征、恶性贫血、干燥综合征）；小肠、回肠病变；胰腺功能障碍；糖尿病患者长期服用二甲双胍等。

第三，需求量增加而未能及时补充的人群。儿童、青少年、妊娠、哺乳期、溶血及免疫缺陷者及危重症患者需适量补充维生素B12。

温馨提示：

维生素B12是人体必需、不能自身合成、需从食物中摄取的重要营养物质，消化、吸收、转运过程复杂，缺乏的原因多种多样，各个年龄阶段均可能出现维生素B12缺乏，不均衡的饮食结构是最常见的病因。

贫血和脊髓亚急性联合变性是维生素B12缺乏的典型临床表现，易被早诊治，但不典型症状多种多样，如不自主运动、认知情感障碍、自主神经功能障碍、癫痫、呼吸困难、发热等，易被误、漏诊，而导致病情进展及不可逆性损害，应早期识别，并遵医嘱尽早治疗。