向CKD等多领域进发！中国原创新药恒格列净，助力国人T2DM更好管理

尚振奇 2023-05-26 发布于吉林

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无论糖尿病还是慢性肾脏疾病（CKD），均危害严重且患病率日益攀升，成为全球包括中国在内的沉重疾病负担。而且，二者关系密切，常合并存在，给疾病治疗增加了更多挑战。在众多药物治疗策略中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）因良好的降糖疗效和坚实的肾脏获益证据脱颖而出，成为此类患者的重要治疗选择。

直面现状：糖尿病合并CKD疾病负担沉重，亟需有效管理

据2021年国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，全球成人糖尿病患者约5.37亿，其中中国患者高达1.41亿^[1]，也就是说，全球每4例糖尿病患者中就有1例来自中国。一项对2018~2019年中国大陆31个省级行政区176 874例成人数据的横断面研究显示，中国大陆估计约有8200万成人患有CKD，患病率为8.2%^[2]。另有研究显示，糖尿病患者中CKD总体患病率达35.5%^[3]。需要重视的是，相比单纯的糖尿病或CKD患者，糖尿病合并CKD患者的心血管死亡及全因死亡风险均成倍增加。

探寻出路：SGLT-2i作用于肾脏，降糖同时兼具肾脏获益

面对如此严峻局面，我们不禁思考——是否有一种药物既能降低血糖，又可延缓CKD进展呢？答案是肯定的。新型降糖药SGLT-2i可以同时在降糖和延缓CKD两方面发挥疗效。目前国内上市的SGLT-2i有恒格列净、达格列净、恩格列净、卡格列净等，其中恒格列净是目前唯一获批上市的国产原研SGLT-2i。

正常生理状态下，90%的葡萄糖会通过肾脏近曲小管的SGLT-2重吸收入血，剩余10%通过SGLT-1重吸收。因此，抑制SGLT-2活性会减少葡萄糖重吸收，进而降低血糖。不仅如此，SGLT-2i降糖同时，对胰岛素分泌无明显影响，是一种非胰岛素依赖性的降糖药物。

以较早上市的达格列净为例，DECLARE-TIMI 58研究显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低2型糖尿病（T2DM）患者心衰住院或心血管死亡复合终点达17%（P=0.005），同时观察到主要心血管不良事件（MACE）减少但未达统计学显著差异^[4]。该研究事后分析显示，与安慰剂相比，达格列净可延缓eGFR下降风险，不论低风险还是高风险人群，均能降低预设肾脏特异性复合终点风险^[5]。对该研究的亚组分析结果进一步解读发现，在eGFR<60 ml/min/1.73m²人群中，达格列净对肾脏复合终点的改善相较安慰剂没有统计学意义的显著优势（HR 0.77，95%CI：0.54~1.09）；而且，相较欧美人群，亚太地区人群在心血管死亡/心衰住院风险以及心血管复合终点事件方面没有明显获益^[4]。DAPA-CKD研究首次证实在伴或不伴糖尿病的CKD患者中，达格列净均可降低肾脏复合终点风险^[6]，但亚组分析同样显示亚洲人群的肾脏复合终点改善相较其他地区人群不太明显（HR 0.70，95%CI：0.48~1.00）^[7]。因此，国人能否从已有SGLT-2i治疗中获益仍需更多数据支持和验证。

中国原研：恒格列净安全有效，助力中国T2DM患者综合管理

恒格列净正是在上述情况下应运而生。2021年12月31日，作为我国首个且唯一自主创新的SGLT-2i，恒格列净被国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市。恒格列净在分子结构上创新性地引入L-脯氨酸基团及F原子，提高了药物的化学稳定性和代谢稳定性。相较其他SGLT-2i，恒格列净在肝肾功能不全患者中更安全：肝功能不全患者均可使用恒格列净，轻度肝功能不全患者无需调整用量，中重度患者需减量；eGFR≥30 ml/min/1.73m²的肾功能不全患者均可使用恒格列净^[8]。

已发布的两项Ⅲ期临床研究数据表明，恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下，均可显著改善血糖控制，具有减重、降压等综合获益，且在中国患者中耐受性良好^[9,10]。具体来说，单药恒格列净5 mg、10 mg治疗24周，HbA_1c自基线分别显著降低0.91%、0.94%，空腹与餐后血糖也显著下降。恒格列净联合二甲双胍治疗时，与安慰剂相比，恒格列净5 mg、10 mg治疗24周，HbA_1c自基线分别显著下降0.76%、0.80%，收缩压分别显著降低4.6 mmHg、6.6 mmHg，体重分别减轻1.25 kg、1.22 kg，同时安全性良好。此外，恒格列净还可为T2DM患者带来额外获益，包括减轻体重、降低血压，同时对尿白蛋白和血尿酸无不良影响。

结语及展望

脯氨酸恒格列净片（瑞沁^®）是由恒瑞医药自主研发并拥有自主知识产权的1类创新药，是首个中国自主原研SGLT-2i，获国家重大新药创制专项支持，拥有中、美、欧、日、韩、加等多个国家和地区的药品专利，2021年底在中国上市，并于今年初被纳入国家医保目录，用于改善成人T2DM患者的血糖控制。目前，恒格列净正在CKD和心功能改善等领域开展全国多中心的随机对照研究，相信不久的未来会有更多数据产生，助力恒格列净成为适合国人的SGLT-2i，为更多患者带来希望！

参考文献

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1. IDF Diabetes Atlas 2021 - 10th edition.

2. Wang L, et al. JAMA Intern Med. 2023; 183(4): 298-310.

3. Duan J, et al. Sci Rep. 2019; 9(1): 10408.

4. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019; 380(4): 347-357.

5. Mosenzon O, et al. Diabetes Care. 2022; 45(10): 2350-2359.

6. Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(15): 1436-1446.

7. Vart P, et al. Kidney Int Rep. 2022; 7(4): 699-707.

8. 恒格列净, 艾托格列净, 达格列净, 恩格列净, 卡格列净中文说明书.

9. Lu J, et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(5): 1111-1120.

10. Weng J, et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(8): 1754-1764.