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《Biochimica et Biophysica Acta .Reviews on Cancer》 2022年9月在线发表拉脱维亚Riga Stradins University的Emija Nikola Karele和 , Anda Nikola Paze撰写的综述《脊索瘤：从了解到认识。Chordoma: To know means to recognize》（doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188796. ）。
脊索瘤是一种罕见的骨癌，其特点是具有局部进袭性和破坏性行为（locally aggressive and destructive behavior）。脊索瘤位于三个主要区域之一:颅底/斜坡、骶骨或活动节段的脊柱（skull base/clivus, sacrum or mobile spine.）。脊索瘤生长缓慢，因此它的潜伏发作导致诊断延迟，占低存活率。治疗中心是成功行切缘阴性的整体切除（successful en bloc resection with negative margins），然而，考虑到解剖学上生长受限的部位，它经常需要辅助放疗。本文对现有文献进行分析，以期对脊索瘤的分类、特征和治疗的研究现状有一个更好的了解。 1.引言 脊索瘤是一种罕见的高侵袭性骨恶性肿瘤，表现为脊索分化（notochordal differentiation），年发病率约为0.08 / 10万人。脊索瘤最常见于中轴骨骼结构，如颅底、骶骨和活动节段脊柱。尽管仅占所有原发性骨恶性肿瘤的1% - 4%左右，但其局部复发率高，可引起局部骨破坏和周围结构的压迫，导致大量患者预后不良(中位生存率为6 - 7年)。预后主要取决于是否成功切除恶性肿瘤，而在进行手术切除时，由于发病微妙和非特异性症状导致诊断延迟和解剖限制，恶性肿瘤会受到损害。由于常规化疗对此类骨癌无效，特别是对于早期诊断的患者，手术切除配合放疗辅助治疗对于肿瘤的长期局部管理和控制生长起着至关重要的作用。本文综述了该病的流行病学、发病机制、临床表现、通过影像学评价的诊断机会、治疗和管理。 2.定义 脊索瘤是一种起源于胚胎脊索的浸润性原发性骨肉瘤，目前世界卫生组织(WHO)将其分为三种亚型，其形态不同且独特:普通型/软骨样型、低分化性和去分化型[ventional/chondroid, poorly differentiated and dedifferentiated ]。 脊索瘤的主要亚型(约占病例的3 / 4)是普通型脊索瘤。形态学上主要表现为黏液基质中的含空泡细胞（physaliphorous cells in a myxoid matrix）。这些独特的液泡细胞，在1857年由Virchow首次发现，仍然是普通脊索瘤的显著特征。软骨样脊索瘤是脊索瘤中进袭性最低的一种，被认为属于同一亚型，通常位于颅底，其形态类似透明软骨，因此得名。 低分化脊索瘤是世界卫生组织软组织和骨骼肿瘤分类的最新成员，由Hoch等于2006年首次描述，其特征是缺乏含空泡细胞和粘液样基质，通常预后较差。这种脊索瘤多见于儿童和青壮年。 第三种，也是发展最快、转移性更强的亚型是去分化脊索瘤，它是一种双相恶性肿瘤，兼具普通脊索瘤和高级别肉瘤的特征。去分化脊索瘤不表现出任何年龄偏好，因为它在成人和儿童人群中都可见。 3.组织病理学 如前所述，每种脊索瘤亚型都有其独特的组织病理学特征。 普通脊索瘤的形态结构由短索（short cords ）和致密的含空泡细胞团（short cords and dense clusters of physaliphorous cells）组成，这些细胞被描述为含有小、圆、深染的细胞核的单调的细胞，细胞质清晰，嗜酸性，可呈现大量空泡状，并结合黏液样基质（monotonous cells containing small, round, hyperchromic nuclei with a clear to eosinophilic cytoplasm that can present a heavily vacuolated appearance combined in a myxoid matrix）(图1)。这种类型的脊索瘤常表现为钙化、出血和含铁血黄素沉积，而坏死通常不存在。软骨样脊索瘤也包括在该亚型中，其组织学与普通脊索瘤相似，保留上皮表型，同时也显示透明软骨区域，类似软骨肉瘤和其他软骨样病变的结构。由于这些类型的恶性肿瘤之间的结构相似性，免疫组织化学是鉴别诊断的一个组成部分。
图1。含空泡细胞示意图(H&E染色)。 与普通脊索瘤不同，低分化脊索瘤通常由细胞小叶或有丝分裂活性的上皮样细胞内聚片组成，细胞核多形性，核仁突出，缺乏含空泡细胞和粘液样基质，并伴有坏死灶[cellular lobules or cohesive sheets of mitotically active epithelioid cells showing nuclear pleomorphism, prominent nucleoli and lack of physaliphorous cells and myxoid matrix, with addition of necrotic foci ]。 与普通脊索瘤相比，去分化脊索瘤表现出非常高的有丝分裂活性，因此具有进袭性生长。其细胞成分显示肉瘤区与典型脊索瘤区穿插，细胞核质比高，核仁明显。 两种非普通脊索瘤亚型——低分化和去分化——基于其与普通型/软骨样型的形态学差异，可能使其诊断为脊索瘤的过程非常困难。通过将其免疫组化染色结果与普通脊索瘤的结果进行比较，可以克服这些挑战，从而证明其共同的脊索起源（joint notochordal origin. Po）。低分化脊索瘤显示brachyury阳性染色，而有brachyury的去分化脊索瘤也表达角蛋白、S-100和上皮膜抗原，所有这些都是非脊索分化的标志物，我们将在下一段进一步描述。 4.分子标志物和免疫组织化学结果 脊索瘤被认为起源于脊索残留，这种残留在脊索瘤和脊索瘤的发育过程中都发现了T基因的畸变。T基因畸变因病例而异，在大多数家族性脊索瘤中普遍存在T基因重复，T基因单核苷酸多态性(SNP)与一般脊索瘤发病机制相关，散发性脊索瘤中存在T基因体细胞拷贝数增加。位于染色体6q27上的T基因编码转录因子brachyury(鼠短尾突变体表型)，该转录因子在脊索形成中起重要作用，也被认为是脊索瘤发生的致癌驱动因素。 Brachyury是一种有用的生物标志物，在脊索瘤和其他类似恶性肿瘤的鉴别诊断过程中起着重要作用。虽然T基因与脊索瘤的高风险相关，但它对患者预后没有任何影响，现在被认为是未来脊索瘤有效治疗的可能靶点。 除了Brachyury外，大多数脊索瘤还表达一种上皮标志物S-100，这是一组在大脑中发现的密切相关的蛋白质，一种转录因子Sox9，一种对非脊索形成至关重要的Sry型蛋白，以及多种受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体-α (PDGFR-α)，血小板衍生生长因子受体-β (PDGFR-β)，表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，肝细胞生长因子受体(HGFR)、p75受体、原肌球蛋白相关激酶A (TRKA)、胰岛素样生长因子-1受体(IGFR)、血管内皮生长因子(VEGFR)、神经生长因子(NGF)等。 较高的死亡风险和总体较差的预后与某些标志物的表达有关，如E-cadherin、N-cadherin和硫酸软骨素蛋白多糖4 (CSPG4)。由于脊索瘤和软骨肉瘤都表现出形态上的相似性，因此可以使用各种标志物来区分它们。例如E-cadherin， β-catenin， α-甲基酰基辅酶a消旋酶(AMACR)。这三种标志物均表现出较高的分化能力(AMACR在脊索瘤中的表达为88.9%，AMACR在软骨肉瘤中的表达为21.1%，β-catenin在脊索瘤中的表达为94.1%，β-catenin在软骨肉瘤中的表达为10.5%，E-cadherin在脊索瘤中的表达为82.4%，E-cadherin在软骨肉瘤中的表达为36.8%)。 除了有助于区分脊索瘤和其他类似恶性肿瘤的标记外，还有用于区分脊索瘤亚型的标记。可用于区分低分化脊索瘤的标志物之一是SMARCB1。缺乏SMARCB1表达的脊索瘤通常表现为分化差和预后差，并在许多儿科病例中可观察到。由于这些标志物的表达因情况而异，为了更好地理解它们的表达率和概率值，我们将大多数标志物整理在下表中(表1)。 表1脊索瘤标记物表达率、概率值及参考文献。
5.流行病学 脊索瘤约占所有骨肿瘤的1% - 4%，约占恶性骨肿瘤的4% - 6%，是最常见的原发性骶骨肿瘤，约占全部肿瘤的50%。 它主要发生在颅底、骶骨和活动节段脊柱，沿这些部位均匀分布，各约占30%。总体而言，脊索瘤的患病率为0.08 / 10万，男性有轻微优势(M:F = 2)，但在低分化脊索瘤中，性别分布比例为女性为主(F:M = 1.4)。 脊索瘤很少发生在40岁以下的患者中，尤其是儿科人群(文献报道的病例仅占约5%)，50-60岁为发病率高峰。脊索瘤术后易复发，术后10-20年复发不可避免。 脊索瘤的中位生存期约为6年，女性患者的预后略好于男性(F = 7.25年，M = 5.93年)，颅底脊索瘤患者的预后略好于活动节段脊柱脊索瘤患者(SB = 6.94年，MS = 5.88年)。女性和年轻患者更容易被诊断为颅底脊索瘤，中位生存率约为12年。 脊索瘤的发病率在白人和西班牙裔人群中普遍较高，而在非洲黑人后裔中极低。 6.病因 脊索瘤是通过脊索细胞由良性向恶性转化而形成的。考虑到脊索瘤的罕见性，具体的环境风险因素是什么，目前还缺乏相关知识，在现有文献中只有一篇提到男性与脊索瘤进展风险较高有关。尽管如此，总体的癌症风险因素仍然适用，如老年、吸烟、肥胖、压力和饮酒。由于几乎没有任何证实的理论，关于导致致癌基因错误的原因产生了许多不同的假设。可能的驱动突变，如TP53、brachyury或Wnt/β-catenin通路仍在研究中。 7. 发病机理 脊索瘤发展的分子途径目前正在被阐明。这些研究尚未提出脊索残余转化为脊索瘤的明确机制。然而，人们提出了一些假设。 7.1. p53 癌症的一般发病机制与肿瘤抑制基因p53密切相关。在50%的癌症中发现了这种基因的突变。p53在DNA损伤时通过诱导细胞凋亡来调节细胞的恶性进展，其功能丧失是肿瘤发生的关键因素之一(图2)。据报道，脊索瘤中免疫组织化学检测到的p53蛋白异常的频率从3%到42%不等，甚至从0%到53%不等。
图2。p53通路示意图。 7.2. brachyury的作用 转录因子T brachyury (T, T蛋白)是一种表达于脊索细胞细胞核并在脊索瘤中过度表达的蛋白(从70.8%到75.64%，甚至90%)，被认为是恶性肿瘤可能的致癌驱动因素之一。在正常胚胎发育过程中，T brachyury的表达受表观遗传机制控制。它作为一种转化剂，对后中胚层的形成和椎体的发育至关重要。其表达在产前发育约12周时停止，脊索也在产前消退。已有研究证明T蛋白在脊索瘤细胞增殖的分子机制中发挥重要作用，进一步证明抑制T蛋白可导致恶性细胞的细胞周期阻滞。此外，在良性脊索细胞瘤(BNCT)中发现的T蛋白可作为潜在脊索瘤形成的标志物。 7.3. Wnt /β连环蛋白通路 无翅通路(Wingless pathway, Wnt)作为T蛋白表达的重要机制，在胚胎发育过程中参与脊索的形成。Wnt蛋白与β-catenin共同调控颅底发育。Wnt信号在调节软骨细胞增殖和分化中起着至关重要的作用。Wnt/β-catenin通路的这一重要作用只是一个假设，直到2008年Nagayama等人进行了一项研究，在该研究中，他们分析了软骨特异性β-catenin缺陷小鼠。这些小鼠的颅联合软骨缺乏典型颅底发育的迹象，证明Wnt/β-catenin信号在软骨细胞成熟和软骨骨化过程中起着重要作用。如果Wnt信号未被激活，细胞质“破坏复合体”针对细胞内β-连环蛋白，降解并降低其水平。如果该通路被激活，破坏复合体被失活，导致β-连环蛋白的表达增加。在脊索瘤中已观察到β-catenin的积累，但其发病意义尚不清楚(图3)。
图3。Wnt/b-catenin通路示意图。 7.4. miRNA的作用 microRNA (miRNA)是一种小的(长度约为20 - 30nt)非编码核糖核酸分子，通常位于遗传不稳定的染色体区域。它可以通过抑制和/或刺激参与这一过程的基因来诱导或抑制肿瘤的发生。miRNA失活也与癌症的进展和转移有关。 miRNA已被证明在脊索瘤的发展中起着重要作用，但由于该病的低患病率，仍不清楚大多数microRNA的潜在作用和重要作用。然而，有研究探讨了各种miRNA在脊索瘤发病机制中的具体作用;这些分子的下调作用比上调功能更常被报道。 miR-1在大约94%的脊索瘤中失调。它与Slug基因直接相关，参与脊索瘤的发展。miR-1的表达与脊索瘤的预后和患者的生存有关，因为miRNA水平越低，预后越差。 肿瘤抑制因子miR-16抑制细胞增殖、侵袭和迁移；它也促进细胞凋亡。Zhang等在脊索瘤中发现了MiR-16-5p。miR-1和miR-16-5p被认为是未来脊索瘤治疗的潜在治疗靶点。 许多其他具有肿瘤抑制因子特征的microRNA，如miR-10a、miR-34a、miR-125a、miR-608，已经在文献中被注意到，但尚不清楚它们在脊索瘤中的意义。 7.5. 碳酸酐酶II (CA2)的作用 近年来脊索瘤的研究发现了与肿瘤发生有关的新的病理遗传标志物，如碳酸酐酶II (CA2)。 肿瘤的微环境在癌症发生中起着重要作用，这解释了CA2与脊索瘤的关系，因为它在骨结构中被发现，并负责骨吸收刺激和破骨细胞的形成。 在2021年的一项研究中，CA2被抑制，导致恶性细胞生长和迁移减少，支持了碳酸酐酶II是参与脊索瘤发病机制的分子因子之一的新说法。 7.6. SMARCB1和ATG5 SMARCB1是一种被广泛研究的肿瘤抑制基因，在许多研究中被描述，其致癌作用与不同肿瘤的发展有关。 在2021年的一项研究中，该研究集中研究了SMARCB1在脊索瘤发病机制中的作用，结果表明，SMARCB1表达越低，肿瘤整体预后越差，如低分化脊索瘤，SMARCB1表达缺失，也是患者预后较差的脊索瘤亚型。 SMARCB1通过表观遗传抑制ATG5转录调控肿瘤发生，从而调控肿瘤自噬。在这项研究中，ATG5在脊索瘤中被阳性鉴定，并被宣布为阴性预后标志物。 最终，SMARCB1在恶性肿瘤中的表达越低，其抑制ATG5转录和积极影响肿瘤进展的能力就越弱。 7.7. SOX9表达 与brachyury类似，SOX9是一种在非脊索形成过程中表达的蛋白，在轴骨骼的胚胎发育中起着重要作用。虽然这两种标记物在起源上有相似之处，但SOX9并不被认为是脊索瘤特异性的，因为它在脊索瘤和软骨肉瘤中都有表达。此外，有研究表明，brachyury和SOX9并不相互上游作用，因此SOX9的抑制不影响brachyury的表达。 SOX9负责细胞增殖和迁移。该蛋白的过度表达与脊索瘤患者较差的临床结果相关。其抑制可诱导程序性细胞死亡并抑制肿瘤的进一步发展。 8. 临床表现 脊索瘤最常累及颅底、活动节段的脊柱和骶骨。由于它是一种生长缓慢的肿瘤，在诊断前症状已经存在数月至数年，并且随着癌症的位置和分期而变化。 根据不同的位置，最常见的主要症状是局部疼痛和/或同时出现新的局灶性神经功能障碍/缺陷(如下文所述)，然而，由于肿瘤的局部进袭性，侵袭和压迫邻近解剖结构可导致各种更具体的症状。骶骨脊索瘤通常表现为腰背部和腿部的深度疼痛和/或腰椎区域的感觉不良。随着肿瘤体积的增大，可出现包括尿道潴留、大小便失禁或便秘、性功能障碍、麻木等相邻结构受压所致的多种症状。直肠检查时可触及大肿块。 活动节段脊柱脊索瘤患者的临床表现取决于脊柱的确切位置，其症状包括胸痛或腰痛、尿/粪便功能障碍、神经根或脊髓压迫引起的脊髓病症状，如果肿块位于颈椎，则可出现气道阻塞。 颅底脊索瘤患者的典型症状包括头痛和复视。由于解剖空间有限，症状可能会变得严重。这些包括颅神经麻痹和颅内出血。 脊索瘤在早期转移并不常见，但随着疾病的进展，高达65%的患者会转移到不同的器官。骶骨脊索瘤的转移率高于颅底脊索瘤的(73% vs 9%)。特别是脊索瘤可转移至肺、骨、淋巴结、肝脏、脑和皮肤。 9.诊断学和影像学 为了有效的肿瘤管理和更好的整体预后，需要快速准确的诊断。然而，脊索瘤患者的5年生存率目前并不乐观。因此，早期诊断的新方法是必要的，但由于症状发展缓慢，不能敦促患者在疾病早期寻求医疗建议，因此诊断受到损害。 为了达到脊索瘤的诊断，必须评估临床症状，并辅以影像学检查，如计算机断层扫描(CT)和/或磁共振成像(MRI)。细针穿刺、免疫组织化学检查和ctDNA液体双活检是有用的附加方法。 9.1. 基于临床表现的诊断 虽然脊索瘤通常表现为隐匿性发病和非特异性症状，但随着疾病进展，肿瘤体积增大，压迫和破坏邻近结构，症状变得更加特异性，因此它应该是立即采取行动的初始信号，并进一步使用更精确的诊断方法。 9.2. 放射影像 计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)被认为是诊断脊索瘤最实用的方法，可以对恶性肿瘤的位置、大小和特征进行更综合的分析。两者都是重要的方法，需要确定最有效的治疗方法，无论是手术还是放疗。 脊索瘤表现为软溶骨性肿瘤（soft osteolytic tumors，可能存在钙化和骨外延伸，通常位于中轴骨。 在CT上，脊索瘤显示为一个大的、低密度到等密度的肿块，具有典型的溶解性骨破坏。30-90%也可能出现钙化在。在一项研究中，分析了5例脊索瘤病例的样本，其中只有1例颅骨脊索瘤在椎动脉造影上显示出明显的血管增生，但没有组织学证据证明这一病例或其他4例(特别是位于活动节段脊柱或骶骨的病例)，因此支持脊索瘤是典型的非血管恶性肿瘤的说法。 MRI被认为是更好的成像方法。在磁共振成像上，脊索瘤表现为高度异质性的肿瘤。在T1加权序列上，由于钙化和可能的出血，脊索瘤表现为低信号至等信号。在T2加权MRI上，脊索瘤呈高信号。 虽然影像学诊断对脊索瘤具有重要的诊断作用，但脊索瘤有多种鉴别诊断，如良性脊索细胞瘤、成骨细胞瘤、骨髓瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、转移瘤等，通常需要进一步检查，如FNA或活检和近端表达的免疫组化染色才能得到准确的结果。 9.2.1. 良性脊索细胞瘤(BNCT) 虽然BNCT也起源于脊索残余，但它是一种良性肿瘤，因为它边界清晰，没有明显的有丝分裂和核多形性。在CT上，这种肿瘤通常表现为无骨破坏的轻度硬化病变。T2加权MRI BNCT表现为等信号或高信号，与脊索瘤相似，不同之处在于没有增强和软组织扩张。 9.2.2. 骨样骨瘤 这种类型肿瘤的一个显著特征是病灶——一个由典型的骨组成的中心区域，周围有高度血管基质和硬化反应区——这有助于在CT和MRI上将其与其他病变区分开来。与MRI相比，CT扫描在发现病灶方面的特异性更高，但MRI在发现骨瘤旁异常方面的敏感性更高。 9.2.3. 骨髓瘤 骨髓瘤在CT和MRI上的表现与脊索瘤相似，在T1加权成像上表现为等信号，在T2成像上表现为高信号，因此提示需要使用其他诊断方法进行进一步检查，如血液检查和组织免疫-非组织化学。 9.2.4. 软骨肉瘤 软骨肉瘤和脊索瘤的第一个显著区别是位置，前者发生在中线外，后者几乎无一例外发生在中线。软骨肉瘤通常表现为不完整环形的钙化。在MRI上，这些病变在T1加权成像上表现为低至等信号，在T2加权成像上表现为高信号。 9.2.5. 骨肉瘤 与软骨肉瘤相比，脊索瘤与骨肉瘤的位置差异更显著，因为骨肉瘤通常发生在股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。骨肉瘤通常伴有较大的矿化组织肿块。在常见症状甚至病理性骨折导致患者接受x线平片检查并建议诊断为骨肉瘤后，CT和MRI扫描常被用作额外的评估方法。 9.2.6. 转移 在已经患有癌症的患者中，在颅底发现病理形成脊索瘤的可能性小于其转移的可能性。然而，如果其他地方没有先前存在的疾病，新形成的病变是转移的机会比原发肿瘤(如脊索瘤或软骨肉瘤)的可能性要小。如果病理肿块是转移灶，可通过T2 MR成像进行潜在鉴别，表现为低信号。 尽管CT和MRI扫描都提供了广泛的信息，但由于组织重建和使用用于稳定脊柱的硬件，辅助手术和/或化疗的广泛使用限制了放射成像的使用范围，因此这些诊断方法可能会受到损害。 9.3. 细针抽吸（Fine needle aspiration，FNA） 术前FNA是一种微创手术，对许多肿瘤疾病的治疗至关重要，因为它允许使用细胞学涂片和免疫组织化学精确区分特定的恶性肿瘤。对于脊索瘤，需要穿刺将其与其他具有相似症状或形态特征的恶性肿瘤(如软骨肉瘤或良性脊索瘤)区分开来，因为这两种肿瘤的预后被认为更好。 在最近的一项研究中，FNA对9例患者进行了检查，其中脊索瘤是最可能的诊断，或被认为是鉴别诊断。当检查细胞学涂片时，所有样本均显示存在粘液样基质和上皮样细胞。其中8个涂片也显示存在含空泡细胞。免疫组化检测结果显示，所有FNAs均表达brachyury，证实脊索瘤的诊断。 虽然脊索瘤特异性的含空泡细胞被认为是一个重要的诊断特征，但这些细胞可能并不存在于每一种抽吸物质中，因此使诊断稍微复杂一些。 如前所述，脊索瘤的诊断是一个复杂的过程，涉及多种诊断方法，FNA可作为其中一种，因为有多种初始鉴别诊断。 9.3.1。良性脊索细胞瘤( Benign notochordal cell tumor，BNCT) 与脊索瘤相反，良性脊索细胞瘤通常类似于脂肪细胞的外观，表现为液泡状细胞含有小而扁平的外周核。由于BNCT为良性肿瘤，细胞无间变性特征。 9.3.2. 骨样骨瘤 在细胞学涂片中，骨样骨瘤通常表现为成骨细胞样细胞，含有一个或两个细胞核。它们可以单独存在，也可以排列成小簇。除了这些细胞外，该肿瘤还可出现一些大的破骨细胞样细胞或梭形细胞。 9.3.3. 软骨肉瘤 由于软骨肉瘤是一种恶性肿瘤，细胞学涂片可能显示典型的恶性细胞特征，包括高级别肿瘤的多形性细胞核。涂片是高度细胞化的，显示不典型软骨细胞，从纺锤形到上皮样和组织细胞样，形成簇状、片状或单细胞散点。 9.3.4. 骨肉瘤 与高级别软骨肉瘤相似，这种肿瘤也能表现出典型的恶性细胞特征，包括多形性、高染色质和突出的核仁。特定的细胞学特征表现为单个分散的肿瘤细胞，从梭形细胞到上皮样细胞甚至浆细胞样细胞不等。 虽然FNA可以帮助脊索瘤的成功治疗，但肿瘤往往沿着针的通道复发，因此在完成该手术时，应谨慎标记针的通道，并与肿瘤一起切除，以避免播散。 如果细胞学评估不能导致明确的诊断，则可以进行免疫组织化学检测，以检测brachyury的表达，因为它是脊索瘤的特异性诊断标志物。 9.4. 通过使用组织学发现和生物标志物进行诊断 活检可以通过进一步分析显微镜下的外观和标志物的表达来更准确地检查恶性肿瘤。 大体上，手术切除时脊索瘤呈红至灰紫色，呈胶状，与软骨相似，常可见钙化和出血。活检可显示类似的结果，在小块组织中难以评估，但仍不同于结缔组织增生转移。 根据脊索瘤的亚型和分期，显微镜下的表现可以显示出不同的形态学特征，但总的来说，这些恶性肿瘤在显微镜下被描述为具有明显核多形性的大上皮细胞小叶群，结合在粘液样基质中。免疫组化染色显示脊索瘤细胞角蛋白、短链蛋白、S-100、波形蛋白和上皮膜抗原阳性。 虽然并非所有这些蛋白标志物都对脊索瘤具有特异性，例如，vimentin和S-100蛋白可以在软骨肉瘤中表达，但细胞角蛋白染色对脊索瘤具有高度敏感性，虽然不是特异性的，但如果与brachyury联合使用，其敏感性可达98%，特异性可达100%。 9.5. 液体活检 考虑到放射成像和FNA都可能受到损害，其他微创手术已被研究，包括脊索瘤液体活检的使用。 该程序允许使用血液、尿液和其他体液而不是侵入肿瘤本身来检测循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA (ctDNA)、miRNA、外泌体。适用于所有肿瘤分期的患者。在讨论脊索瘤时，最新研究描述了在患者血液中检测ctDNA用于诊断和监测[76]。 循环肿瘤DNA是高度碎片化的分子(100-10,000 bp)，由恶性细胞主动或通过凋亡和/或坏死释放到血液中。ctDNA可以在常规影像学诊断前6个月检测到。在检测到ctDNA后，这些样本可以用来识别不同的突变，并将其作为生物标志物。文献中描述了几种不同的突变检测方法，主要集中在使用高敏感性和特异性的PCR方法。 尽管关于液体活检在不同恶性肿瘤中的应用的研究很多，但是关于脊索瘤的诊断和使用这种方法治疗的信息有限，Mattox等提出了关于这一主题的最新发现。该研究揭示了肿瘤特异性ctDNA突变，敏感性为87.1%，特异性为76%[76]。然而，液体活检仍然不被认为是金标准方法，因为ctDNA的高碎片化和血液中极低的浓度导致从血液样本中分离复杂和缺乏技术标准。 传统诊断方法和下一代测序(NGS)技术相结合，脊索瘤管理和治疗的主要挑战——早期诊断、预测复发和耐药性——将最终被克服。 10.治疗 为了成功治疗脊索瘤，低分化脊索瘤患者通常采用多模式治疗，包括化疗、整体手术切除和辅助放疗。最近的研究主张使用围手术期放疗来降低高复发和转移率。 有效治疗活动节段脊柱和骶骨脊索瘤的主要方法是切缘宽泛的整体手术，也就是说，切除肿瘤时不损害恶性肿瘤周围的反应区。然而，由于脊索瘤的典型位置，这通常是不可能的，因为它可能涉及神经根的切除和邻近解剖结构的扭曲，以及器官系统功能的丧失。颅底脊索瘤最常见的治疗策略是内镜鼻内入路(EEA)，它允许进入整个腹侧颅底，提供微创但有效的手术方法。尽管如此，由于脊索瘤的特殊生长，手术切除并不总是成功的选择，因此，进一步的治疗需要额外的手术和/或辅助放疗。 围手术期放疗通常能更好地控制肿瘤，改善患者预后。在脊索瘤的治疗中，文献中提到使用外放疗，包括粒子和光子治疗，以降低局部复发的风险。脊索瘤对高剂量的辐射有反应，因此，质子束治疗对这种类型的肿瘤是适用和有效的。数据库和队列研究显示，剂量>70 Gy时有剂量反应，且与质子束治疗的生存率提高有关。质子在穿透组织时失去能量并在肿瘤中停止，导致布拉格峰现象——显著增加辐射剂量。该方法的关键特性之一是能够提供集中剂量的辐射，因为它对周围器官的损害相对较小。此外，由于质子的RBE实际上可能不是恒定的，目前有研究试图进行剂量和生物优化，以提高质子束治疗的治疗指数，在肿瘤中提供更高的生物剂量，在周围正常组织中提供更低的生物剂量，超出剂量学布拉格峰的标称剂量的好处。 虽然碳离子治疗具有相同的布拉格峰现象，但它具有比质子束治疗更高的电离特性。因此，以更大的相对生物有效性(RBE)提供辐射的能力导致更有效的恶性细胞破坏。这类疗法在文献中被描述为放疗抵抗性恶性肿瘤(如脊索瘤)的一种恰到好处的（providential tr）治疗方法，尽管它在实践中仅在世界范围内的少数诊所中应用，需要注意的是，由于脊索瘤通常与敏感的神经血管组织相邻，高LET颗粒的分离对器官保留的好处较少，因此它可能不适用于所有情况。 近年来，光子放射治疗是脊索瘤治疗中最常用的放射治疗形式之一，它包括传统的分割放射治疗、大分割放射治疗和其他放射外科技术。该手术也被证明可以改善患者的整体预后，通常用于原发性手术切除失败的患者，作为控制边缘复发的一种方法，而不是进行额外的手术。 考虑到放射治疗的疗效，脊索瘤患者术后接受放射治疗后的3年、5年和10年总生存率已有报道。 接受常规放疗(CRT)的患者3年总体预期寿命为70%；接受立体定向放疗(SRT)的患者为92%；接受质子束治疗的患者预期寿命为89%，而接受碳离子治疗的患者术后三年总生存率为93%。 接受CRT的患者5年生存率为46%;接受SRT的患者5年总生存率为81%；术后接受质子束治疗的患者为78%，接受碳离子治疗的患者为87%。接受CRT的患者10年总体预期寿命为21%；术后接受立体定向放疗的患者10年生存率为40%； 术后使用质子束治疗的患者10年后总生存率为60%，而接受碳离子治疗的患者10年后总生存率为45%。 11. 未来的发展方向 虽然目前的文献大多强调开发更有效的治疗方法的重要性，但本文也引起了对诊断的关注，因为在脊索瘤的情况下，诊断的重要性不亚于成功使用治疗。 当研究脊索瘤的诊断时，很明显，主要问题不是所使用方法的准确性。问题是它们的使用被推迟了。由于脊索瘤特异性症状的生长缓慢和潜伏性，常规的诊断方法，如CT、MRI和术前细针活检，往往是在有效的手术治疗已经因恶性肿瘤的大小和破坏性而受到影响的时候对患者进行的。由于反复暴露于辐射会给患者带来潜在的伤害，这解释了为什么放射成像方法只针对具有特定和相关症状的患者，因此限制了早期诊断脊索瘤的可能性。细针活检有肿瘤播种的风险，这为改进现有的低风险和低侵袭性方法创造了机会。例如液体活检，并发现可能用于患者常规检查的新方法。 分析现有关于脊索瘤治疗未来方向的文献，最突出的观点是进一步发展质子束治疗和分子靶向治疗。虽然目前有限，但随着使用经验的增加和进一步的研究表明该方法在治疗中成功的证据，质子束治疗在脊索瘤治疗中可能会变得更有效和更容易获得。在文献中也可以看到，一些文献提到使用miRNA作为未来的预后和治疗标志物，甚至使用braachyury vaccines疫苗作为脊索瘤治疗的独特方法。分子靶向治疗，如使用efinitib、拉帕替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗(efinitib, lapatinib, erolotinib, and cetuximab )靶向EGFR，使用伊马替尼和达沙替尼(imatinib and dasatinib for)靶向PDGFR，以及使用索拉非尼、帕唑帕尼和舒尼替尼(sorafenib, pazopanib and sunitinib for)靶向VEGFR，已经证明了其在治疗不同类型恶性肿瘤中的有效性，但它们在血管瘤治疗中的特异性作用尚未广泛研究。脊索瘤也表达EGFR、PDGFR和VEGFR，因此毫无疑问，在大多数诊断为脊索瘤的患者中，也可以使用前面提到的药物进行治疗并发挥作用。 在回顾了多篇关于脊索瘤治疗前景的文章后，未来的治疗可能受益于特异性分子靶向的进一步研究。基于这种疾病的发病机制，Wnt/β-catenin通路可能提供潜在的靶点。如果Wnt信号未被激活，破坏复合物靶向并破坏β-连环蛋白，从而降低其细胞内水平。如果Wnt信号被激活，破坏复合体变得失活，导致细胞内β-连环蛋白的积累。因此，抑制Wnt信号的激活或找到一种即使Wnt信号被激活也能激活破坏复合体的方法，或引入一种类似于破坏复合体的新分子，这种分子在Wnt信号激活发生时也能降解β-catenin并降低其细胞内水平，可能是改善脊索瘤管理的下一步。 切缘阴性整块切除被认为是脊索瘤最有效的治疗方法，但由于诊断延迟往往无法实现，因此改进和发现新的常规诊断技术在未来的研究中至关重要。如果早期诊断不是一个选择，大规模的研究和在脊索瘤治疗领域积累的长期经验可能会带来重大突破。 12.结论 脊索瘤是一种骨恶性肿瘤，其生长缓慢，但具有高度局部进袭性。 支持脊索分化理论的Brachyury 表达和从组织学角度作为区分因素的含空泡细胞被认为是脊索瘤最突出的特征。 最有效的治疗方法是切缘阴性整块切除。然而，这一目标并不总能达到，因此引入了辅助方法。 尽管这种恶性肿瘤罕见，但发现新的有效的预防、诊断和治疗管理方法应被视为医学领域的一项重大成功。 |
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