 心力衰竭是所有心脏疾病的终末阶段，近年来，心力衰竭的治疗有了长足的发展。美国、欧洲以及我国发布的心力衰竭治疗指南均把近年来国际多中心临床研究成果融入，其中药物联合治疗已经成为慢性心衰治疗的主流，得到了指南积极和明确的推荐。鉴于目前对心衰病理生理学的不断认知和研究，抗心力衰竭新药已有了长足的发展，本文将梳理急/慢性心衰药物最新药物治疗策略。01 非奈利酮：非甾体类选择性醛固酮受体拮抗剂（MRA）药理作用：MRA是治疗慢性心力衰竭的基石之一，非奈利酮是一种高选择性的非甾体类MRA，在治疗心血管疾病､肾脏疾病等方面效果良好，与传统的甾体类MRA 相比，有着诸多优势。临床研究：FIDELITY研究充分证明了非奈利酮对2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的心肾保护作用｡对于2型糖尿病合并不同严重程度的CKD患者非奈利酮均可带来获益，且其心血管获益不受患者肾小球滤过率（eGFR）或尿白蛋白肌酐比（UACR）基线水平影响｡目前非奈利酮已在美国成功上市，相信不久后将在中国上市,造福更多2型糖尿病合并CKD患者，为心力衰竭患者带来更多选择｡02 维利西呱（Vericiguat）：口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)激动剂药理作用：Vericiguat通过一个与一氧化氮无关的结合位点直接刺激可溶性鸟苷环化酶，并稳定一氧化氮与结合位点的结合，使sGC对内源性一氧化氮敏感｡通过增强L-ARG-NO-sGC-cGMP信号通路，改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷，借由上述机制发挥心衰治疗作用｡临床研究：VICTORIA Ⅲ期研究是一项关于维利西呱对射血分数降低的心力衰竭患者的全球研究,纳入了5050例NYHA Ⅱ-Ⅳ级､LVEF<45%(86%的患者<40%) ､近期BNP/NT-proBNP升高的慢性心力衰竭患者，随机分为维利西呱组(目标剂量10mg､一日1次) 与安慰剂组，中位10.8个月，维利西呱组的心血管性死亡/首次心力衰竭住院复合终点(主要结局) 发生率显著更低｡但维利西呱组的全因死亡率降低，首次心衰住院率降低｡维利西呱组的症状性低血压发生率更高，晕厥发生率也更高，但差异都不具有统计学意义｡VICTORIA试验亚组分析显示,患者是否存在房颤并不影响维利西呱对主要复合终点(至心血管死亡或首次心衰住院的时间)及其组成部分的有益作用｡03 Omecamtiv mecarbil（OM）：心肌肌球蛋白激活剂药理作用：OM是首个同类心肌肌球蛋白激活剂，通过特异性结合心肌肌球蛋白的催化S1结构域来增加心脏收缩力，可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，提高心脏功能，在理论上能够提高射血分数降低型心衰（HFrEF）患者的心功能。临床研究：GALACTIC-HF研究显示，OM可以降低LVEF≤35%的有症状慢性心力衰竭患者住院或心血管死亡的主要复合终点事件风险，但对次要终点事件(心血管死亡､症状改善评分､首次心力衰竭住院及全因死亡) 没有显著影响｡从上述结果看，OM对于LVEF≤35%的有症状的慢性心力衰竭患者略微有所获益｡进一步分析发现，当患者的基线LVEF<28%时，使用OM治疗的患者主要终点事件的改善更为明显，较安慰剂下降了16%，表明该药对LVEF较低的患者有更大疗效，后续期待更多相关临床研究数据公布｡04 Mavacamten：口服的心脏肌球蛋白调节剂药理作用：严重的舒张性心衰见于肥厚型心肌病，Mavacamten 是一种新型的、口服的、变构的心脏肌球蛋白调节剂，选择性心脏特异性肌球蛋白三磷酸腺苷酶(ATPase)变构抑制剂，能可逆地抑制肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥接，从而抑制心肌过度收缩并改善心肌能量学。用于治疗有症状、梗阻性肥厚型心肌病。临床研究：VALOR-HCM研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了Mavacamten在严重症状性梗阻性HCM（oHCM）成人患者中的作用。研究结果证实Mavacamten基于超声心动图指导的滴定策略，可显著减少第16周时oHCM患者室间隔减容治疗（SRT）需求，降低左室流出道（LVOT）压差，改善心功能及生活质量，安全性和耐受性良好。05 钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
药理作用：SGLT2i主要通过抑制肾小管SGLT2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。SGLT-2i作用机制独特，不依赖于胰腺β细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关。多项临床研究显示，在慢性稳定型心衰和HFrEF中无论是否患有2型糖尿病，使用SGLT2i治疗可减少心血管死亡与因心衰住院的发生率。
临床研究：EMPULSE研究一项国际多中心、双盲随机对照试验。旨在评估与安慰剂相比，SGLT2抑制剂恩格列净在因急性心衰住院的患者中的临床获益和安全性。结果显示与服用安慰剂的患者相比，服用恩格列净的患者获得临床益处的可能性增加了36%。恩格列净组分层赢率为1.36，死亡事件和心衰事件发生率均低于对照组。在安全性方面，与安慰剂相比恩格列净有着更大的优势。因此，本研究发现在因急性心衰入院的患者中，与安慰剂相比，恩格列净能够显著降低90天内死亡和心衰事件风险，并改善患者生活质量提高、降低体重，且耐受性良好。药理作用：Istaroxime通过增强心肌收缩和改善舒张功能的双重作用机制发挥作用：①抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶（NKA）的活性，增加细胞内Na+浓度，间接激活钠钙交换，增加细胞内游离Ca2+浓度，从而增强心肌收缩力；
②增强内质网Ca2+ATP酶同种型2a（SERCA2a）的活性，加速舒张期细胞内游离Ca2+清除从而改善心脏舒张功能。
临床研究：有研究评估了因急性心衰住院的患者[左心室射血分数≤40%并且舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值（E/e′）＞10]24 h静脉滴注Istaroxime的效果。结果显示，与安慰剂相比，使用两种剂量Istaroxime患者的E/e′比值从基线到24小时均显著降低。其他参数如舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值（E/A）、左心房大小和下腔静脉直径也有所改善。两种剂量的Istaroxime均显著增加患者每搏输出量指数（SVI）并降低心率。收缩压（SBP）随Istaroxime的剂量增大而升高。因此，本研究发现Istaroxime增加了SBP并改善了超声心动图指标（心脏指数增加、左心房和左心室数值减小）。随着医疗手段不断进步，心血管疾病的顽固防线将被一步步打破。对于心血管疾病这类严重威胁生命健康而又难以彻底治愈的疾病而言，疾病恶化风险控制尤为重要，患者自我管理、药物预防、急救治疗都是不可或缺的重要因素。1. 李萌,雷帅,张陈平,等. 心力衰竭药物治疗的研究进展[J]. 中国医科大学学报,2022,51(5):455-458.2. Filippatos G, Anker SD, August P, et al. Finerenone and effects on mortality in chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY analysis[J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023 Feb 2;9(2):183-191.3. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction[J]. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1883-1893.4. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al. Omecamtiv Mecarbil in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Rationale and Design of GALACTIC-HF[J]. JACC Heart Fail. 2020 Apr;8(4):329-340.来源 | 梅斯医学 编辑 | rayms  授权转载及爆料请联络梅斯医学管理员 |
