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<颅底骨肿瘤的放疗> 在颅底骨肿瘤的治疗中，放射线治疗已成为重要的治疗手段，其目的在于抑制肿瘤的局部复发。 在临床中，无论手术切除程度如何，放疗对于以下一些颅底骨肿瘤来说，是重要的辅助治疗手段：高级别骨肉瘤、尤文肉瘤、脊索瘤以及部分软骨肉瘤（间叶型、去分化型和普通型三级） 对于普通型2级软骨肉瘤，放疗的作用还存在争议。对于1级软骨肉瘤，一般是复发后再考虑做放疗。 颅底骨肿瘤的放疗的挑战在于，如何一方面确保足够高的剂量，另一方面降低放疗毒性风险。 很多颅底骨肿瘤具有放射线耐受性，低于60 Gy的放疗剂量对这些肿瘤无效。 对于一些对化疗有反应但有放射线抵抗性的肿瘤，例如高级别骨肉瘤，化学联合放疗是改善治疗反应的一种手段。 对于缺乏有效药物治疗的肿瘤，如脊索瘤，放疗剂量升高至72 Gy/RBE或以上，显现出改善肿瘤控制率的效果。 在日本一项对颅底和脊柱骨肿瘤的质子治疗的研究中，96名患者的质子中位剂量为70 Gy，其中68例为颅底骨肿瘤。 这些患者的5年总生存率（OS），无进展生存率（PFS）和局部控制率（LC）分别为75.3％，49.6％和71.7％。  01 颅底骨肿瘤的放疗毒副作用 相对于其他恶性肿瘤，颅底骨肿瘤的放疗高剂量的输送，往往受到颅底多个危及器官（OAR）的放射性毒性的限制。 放疗相关毒性级别分为1~5级，其中5级代表死亡。 放疗常见的毒性包括：口干、视觉功能障碍、听力损失和垂体功能减退。 最令人担忧的放疗毒性之一是颞叶坏死，在接受质子-光子联合治疗的颅底脊索瘤和软骨肉瘤患者中，这种副作用报告的发生率为13.2%。 02 颅底骨肿瘤的质子治疗 一项长期研究发现，对于颅底脊索瘤和软骨肉瘤的质子治疗，平均剂量为72.5 Gy的患者的长期无高级别毒性生存率为87.2%。 放疗技术的进步使更好的适形治疗成为可能。不仅避免了射线对周围正常组织的损伤，而且还能达到治疗肿瘤所需的更高剂量。 随着铅笔束扫描技术的引入，质子可以建立适形性更优的放疗计划，不仅允许提供更高的单次照射剂量，还可以减少周围器官的射线暴露。 根据一些报告，质子的高级别放射毒性仅为8~13％。 03 放疗的效果预测因素 无论是哪种方式的放疗，都有几个因素被证明会影响长期控制率。 其中一种因素与手术质量相关: 放疗前残留肿瘤的体积，是一种不利的预后预测指标。例如，残留肿瘤体积大于20cm立方厘米，对于质子治疗脊索瘤后的肿瘤控制率有不利影响。 另外，与风险器官（视神经、脑干等）临近的明显残留肿瘤，与不良的预后和并发症率相关。 另一种因素与放疗质量相关： 剂量均匀性是一个重要的问题。一项研究发现，对于一些颅底和颈椎脊索瘤、软骨肉瘤患者，大部分治疗失败的原因是由于周围风险器官的剂量限制而导致的剂量不均匀所致。  <颅底骨肿瘤的化疗> 化疗的适应症与骨肿瘤的部位无关。 对于高级别骨肉瘤，化疗在治疗中起着关键作用。术前新辅助化疗的常见方案为，阿霉素、顺铂、高剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺的联合方案。 术后辅助化疗主要是根据化疗反应而定，化疗反应差定义为手术时的肿瘤坏死率低于90%。 尤文肉瘤中的常见新辅助化疗方案包括：长春新碱、阿霉素和异环磷酰胺。术后辅助化疗方案也根据化疗反应而定。 对于无法手术的颅内骨巨细胞瘤，可以采用地诺单抗治疗。 对于间叶型和去分化型软骨肉瘤，分别使用尤文肉瘤和骨肉瘤的治疗指南进行新辅助化疗。 尽管化疗对脊索瘤通常无效，但对于差分化的脊索瘤，化疗也是一种选择。另外，脊索瘤的全身治疗的未来方向在于靶向治疗，尽管目前多处于临床研究阶段且疗效有限。 <颅底脊索瘤的靶向治疗> 在颅底脊索瘤的一项研究中，发现了一些高表达的致癌基因。这些基因可能与脊索瘤的耐药性，以及肿瘤的分化和增殖有关系。 除了brachyury之外，其他脊索瘤分子靶点包括：表皮生长因子受体(EGFR)、血小板源性生长因子受体β(PDGFRB)和整合酶相互作用分子1(INI-1)等。 第一个表现出临床改善的药物是伊马替尼，已证明该药能为PDGFRB阳性的脊索瘤晚期患者，带来无进展生存期延长的益处。 其他靶向药物包括舒尼替尼、索拉非尼和拉帕替尼，这些药物都属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但临床效果有限。  <颅底骨肿瘤的免疫治疗> 多项研究表明，在部分骨肿瘤中，存在着对免疫治疗可能有利的免疫微环境。一种靶向CTLA4的免疫抑制剂Ipilimumab，已在包括骨肉瘤在内的儿童晚期实体瘤的1期临床试验中进行了研究。 为了提高免疫检查点抑制剂的疗效，联合治疗已成为一种新兴策略。 一些初步数据表明，与单药疗法相比，使用Ipilimumab伊匹木单抗和Nivolumab纳武利尤单抗的联合治疗效果更好，不过大多数试验仍在进行中。 <颅底骨肿瘤复发的治疗> 颅底骨肿瘤一线治疗失败后的复发，在治疗上仍然是一个挑战。 当面临复发时，治疗对于对患者的总体生存率和疾病控制的影响有限。这种情况下，重点常转向维持或改善患者生活质量，以及确定治疗的可耐受风险程度。 根据NCCN指南的建议，对于化疗在一线治疗中发挥作用的骨肉瘤和尤文肉瘤，复发肿瘤的治疗主要依靠二线化疗。而二次手术、二次放疗等局部治疗的选择，则取决于化疗的有效性。 对于脊索瘤这样的不存在有效化疗药物的肿瘤，主要提倡以再次放疗为主的多模态治疗。并且根据肿瘤复发的情况、复发肿瘤的体积和既往治疗史，有选择性的进行积极手术。 根据复发性脊索瘤的一些过往治疗经验，手术后和质子治疗后的复发，很难改善疾病状态和生存率。 在脊索瘤放疗后复发的治疗中，主要依赖于再次放疗，并选择性的进行再次手术，以降低放射性毒性的风险。另外，以肿瘤分子特征为靶向的系统性治疗也是一种治疗选择。 再次放疗在颅底骨肿瘤和放疗后复发的治疗中，发挥着越来越重要的作用。 例如，立体定向放射治疗可用于挽救性治疗。 对于放疗后复发的患者，采用立体定向放疗进行再次放疗，最好的临床结果出现在肿瘤体积小于7立方厘米、中心剂量大于15 Gy的情况下。 不过，再次放疗的边缘剂量可能受到既往放疗区域的限制，并且可能与不良事件增加有关——主要是影响颅神经和垂体的2或3级不良事件。 因此，可以考虑进行再次手术切除，在减少目标肿瘤体积后进行立体定向放疗，以降低神经功能障碍的发生率。 文献来源：Edem I, DeMonte F, Raza S M. Advances in the management of primary bone sarcomas of the skull base[J]. Journal of neuro-oncology, 2020, 150: 393-403. |
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