重视机械通气患者镇静镇痛个体化策略

镇静镇痛治疗是重症监护病房（ICU）机械通气患者的基本治疗之一，关于成人机械通气患者的镇静镇痛策略，迄今为止已制定'2002年ICU成人重症患者镇痛、镇静剂临床应用指南'[1]、'2013年ICU成人疼痛、躁动和谵妄（pain，agitation and delirium，PAD）临床治疗指南'[2]、'2016年针对机械通气患者远期预后改善的综合性管理策略（early comfort using analgesia，minimal sedatives and maximal humane care，eCASH）'[3]以及'2018年ICU成人疼痛、躁动/镇静、谵妄、静止和睡眠障碍（pain，agitation/sedation，delirium，immobility，and sleep disruption，PADIS）临床治疗指南'[4]。这些指南的推广应用能否更好地降低并发症、提高生存率以及解决存在的争议性问题值得探讨和关注。

一、镇静镇痛策略的发展与现状

对于机械通气的患者在救治过程中不可避免会经历一系列的刺激伤害，如机械通气气管导管、通气模式及体位等刺激因素，深静脉置管、动脉穿刺、胸腔穿刺等有创操作，灯光、噪音及各种仪器报警等环境因素，这些外源性伤害刺激都会导致患者的强烈不适，诱发焦虑、躁动、谵妄等不良生理及心理应激，影响临床预后[5]。因此，制定和优化镇静镇痛策略，可有效控制疾病及多因素外源性的伤害刺激，减轻患者的并发症。目前ICU机械通气患者的镇痛镇静总体原则是以镇痛为基础，以浅镇静为目标导向的程序化镇静策略，通过有效的镇静评估和个体化的药物调节达到最佳效果。

2002年ICU成人重症患者镇痛、镇静剂临床应用指南提出，最重要的临床价值在于指导重症医师从加强镇静治疗的重要性向优化镇静治疗策略转变，有效控制机械通气患者在诊治过程中因疾病因素及重症医疗措施所产生的各种伤害刺激，增加患者的舒适性与安全性，并逐步形成了重要共识：恰当的镇静应以充分的镇痛为基础；镇静计划的实施应个体化；可靠的镇静深度监测是恰当镇静的重要保证。指南在一定程度上改变了镇痛、镇静的临床治疗现状，国内学者的临床研究资料也显示优化镇静策略能提高ICU机械通气患者的舒适性[6]。

在此基础上，美国重症医学会颁布2013年PAD指南。在镇痛方面，推荐静脉使用阿片类药物作为治疗危重症患者非神经病性疼痛的一线药物，不再优先推荐芬太尼；在镇静方面，强烈推荐对于机械通气患者，建议采用非苯二氮䓬类药物（异丙酚或右美托咪定）的浅镇静策略。在谵妄方面，指南强调过深镇静最容易出现谵妄，延长ICU住院日和总住院时间，增加病死率[7]。多中心研究结果显示，在6 064例患者中实施PAD指南可以提高住院生存率和减轻谵妄和昏迷[8]。但'浅镇静策略'可能不符合部分患者的实际需要。最近国内一项全国性横断面调查结果显示，对正接受较高水平机械通气支持以及较严重器官功能不全的患者深镇静的比例高达40.3%[9]。

2016年，世界重症医学联盟主席Vincent教授提出了'以患者为中心'的镇静、镇痛新理念——eCASH，即早期、舒适化、以镇痛为基础、最小量镇静，并给予患者充分的人文关怀。eCASH更加注重早期开始实施镇痛基础上的以目标为导向浅镇静策略，尽量减少苯二氮䓬类药物的用量，并在维持患者意识清醒的状态下给予充分的人文关怀。推荐音乐治疗和放松技术等非药物治疗辅助镇痛。新理念不再强调每日镇静唤醒的意义，而是建议ICU医护人员通过增加床旁镇静程度评价次数，获得使患者保持最佳舒适度的最小镇静剂量。目前eCASH仍缺乏大样本、多中心的研究结果。正在进行中的SPICE Ⅲ试验对比了eCASH与常规镇静策略，其结果将对机械通气危重患者的镇静实践具有积极的指导意义[10]。

时隔两年，美国重症医学会发布了PADIS指南，指南中仍然建议机械通气的危重成人患者使用浅镇静策略，同时每日镇静中断或护理程序化镇静有利于实现及维持患者浅镇静状态。PADIS指南中还新增加了镇静监测，脑电双频是监测患者深镇静及神经肌肉阻滞程度最适合的工具，通过疼痛评估，以最低有效剂量的阿片类药物，用于重症患者疼痛管理，同时可以加以按摩、音乐疗法、冰水冷敷、松弛技术辅助干预减少镇痛。

我国先后制定和颁布了2006年'中国重症加强治疗病房患者镇静和镇痛治疗指导意见'和2018年'中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南'。指南中都一致推荐对于ICU机械通气患者在镇静治疗的同时或之前给予镇痛治疗的策略。同时实施镇静后要对镇静深度进行密切监测。

二、如何正确选择调整镇静镇痛药物

1．镇静镇痛药物的选择与评估：

在实施镇痛和镇静之前严密监测患者的基本生命体征（意识、心率、呼吸、血压、尿量以及体温），制定最佳的个体化治疗方案。在镇痛治疗中，瑞芬太尼起效快，镇痛效果强，作用消除快，无积蓄，不依赖肝肾功能，不良反应低等特点，已普遍应用（表1）。实施镇痛后常用NRS、面部表情评分表（FPS）、BPS及CPOT等评分进行疼痛评分，以免镇痛不足或过量。国内学者研究结果显示早期无镇静策略可以缩短RICU患者机械通气时间、RICU停留时间和总住院时间，且未增加各种并发症及不良事件的发生风险[11]。但在实际工作中，苯二氮䓬类和丙泊酚仍然作为目前镇静治疗的基本药物，对处于早期短疗程神经-肌肉阻滞剂、俯卧位通气、肺复张等治疗的严重ARDS，出现呼吸机相关性肺损伤导致机械通气人机严重不协调等情况时需要深镇静时应考虑使用，有利于器官功能的保护。右美托咪定通过拮抗中枢及外周儿茶酚胺的作用，兼具轻度镇静和镇痛效果。对于准备撤机，器官功能相对稳定、恢复期的患者需要浅镇静时推荐使用，可缩短机械通气时间和ICU住院时间（表2）。

表1  阿片类镇痛药物的特点

表2  常用镇静药物的特点

2．镇静镇痛治疗的并发症及处理：

（1）谵妄：谵妄是咪唑安定最常见的并发症之一，积极预防和及时纠正各种可能导致脑组织灌注氧合损害的因素，改善睡眠及早期活动，同时使用丙泊酚或右美托咪定可有效减少ICU谵妄的发生。（2）ICU获得性肌无力（ICUAW）：苯二氮䓬类药物和神经-肌肉阻滞剂是导致ICUAW的重要因素，阿片类止痛药物和短期使用肌肉松弛剂、早期肌肉康复训练及营养支持等均有助于肌无力的预防及恢复。（3）低血压：对于血流动力学不稳定、低血容量或交感兴奋性升高的患者，苯二氮䓬类药物、丙泊酚以及右美托咪定均可到导致低血压，因此根据患者的血流动力学变化调整药物，并适当进行液体复苏，必要时给予血管活性药物。（4）呼吸抑制：丙泊酚和苯二氮䓬类药物均可导致患者咳嗽和排痰能力减弱，影响呼吸功能恢复和气道分泌物的清除，增加肺部感染机会。因此在病情允许的情况下尽可能使用浅镇静如右美托咪定。（5）消化功能异常：阿片类镇痛药物可抑制肠道蠕动导致便秘和腹胀。配合应用促胃肠动力药物，联合应用非阿片类镇痛药物和新型阿片类制剂等措施能减少上述不良反应。

三、镇静镇痛应以疾病为导向

1．ARDS：

柏林定义中依据氧合情况，不同程度的ARDS，镇静镇痛的需求也不一样。目前对非重度ARDS或病情好转的ARDS患者采取镇痛基础上的浅镇静策略，在降低机体氧耗，改善人机同步性，降低跨肺压，降低气道阻力等方面都具有显著效应。临床上对轻度ARDS患者采取保留自主呼吸实验（SBT）/浅镇静方案，可有效显著降低机械通气时间和住ICU的时间[12]。但对于中重度ARDS患者，早期阶段浅镇静策略可能不益于预后，在充分镇痛镇静治疗的基础上可以考虑使用神经-肌肉阻滞剂。ACURASYS研究结果显示早期（48 h内）短期（持续应用48 h）应用神经肌肉阻滞剂联合深度镇静镇痛能降低患者ICU病死率，且不会增加ICU获得性肌无力的发生风险，明显提高患者90 d生存率[13]。ARDS患者应用肌肉松弛剂能增加胸壁顺应性，改善人机对抗，减少呼吸功和机体氧耗，降低呼吸机相关肺损伤的发生。近期一项关于中重度ARDS患者的前瞻性RCT研究结果显示，应用肌肉松弛剂可显著改善氧合，并伴随平台压和总PEEP降低，通过改善呼吸力学对患者发挥有益效应[14]。在ARMA研究中，神经肌肉阻滞剂对中重度ARDS患者的保护效应还涉及对全身炎症反应的直接抑制，及对肺泡上皮和肺微血管内皮细胞的保护作用[15]。同时，在肌肉松弛药选择方面，单季铵类固醇药物作为临床上常见的神经阻滞剂，应用较广泛，但阿曲库铵比维库溴铵在降低机械通气时间和缩短ICU住院时间等方面更具有优势[16]。但近期新英格兰医学杂志报道的一项前瞻性研究结果显示，在1 006例中重度ARDS患者早期应用阿曲库铵联合深度镇静镇痛策略不能降低90 d病死率[17]，同时，肌肉松弛剂会对神经肌肉偶联造成损害，导致痰液引流困难、肌无力等不良反应，同时由于失去了神经肌肉运动反应，对患者进行镇静深度的评估带来一定困难。因此，肌肉松弛剂在ARDS中的治疗策略仍然存在一些争议，临床实际工作中个体化应用显得更有必要。

2．慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性加重与哮喘急性加重：

慢阻肺急性加重导致呼吸衰竭的重要特征是呼吸中枢抑制引起的低氧血症和二氧化碳潴留。不恰当的镇静可能引起呼吸中枢抑制加重二氧化碳潴留，诱发肺性脑病，同时引起肌肉力量下降，延长机械通气时间，增加ICU住院时间，严重影响患者预后。右美托咪定是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，与苯二氮䓬类药物相比，呼吸抑制的影响相对较小，能提高氧合和肺顺应性[18]。慢阻肺急性加重患者除了呼吸困难，疼痛也是突出的临床表现[19]。有效地镇痛可以减少镇静药物的剂量，减少呼吸抑制的发生。慢阻肺急性加重患者还存在焦虑、躁动、谵妄等严重的临床问题，往往会导致呼吸肌疲劳、延迟撤机和呼吸衰竭的加重，因此制定合理的镇静镇痛策略显得尤为重要。对于急性哮喘的加重，非苯二氮䓬类药物如右美托咪定在控制症状和安全性方面更具用优势[20]。

3．脓毒血症：

对于脓毒症需要机械通气治疗的患者，研究结果显示与丙泊酚或者咪唑达伦镇静联合芬太尼镇痛比较，右美托咪定镇静联合芬太尼镇痛在改善病死率和缩短机械通气时间上并没有明显优势[21]。但对于脓毒性休克的患者，镇痛、镇静有可能进一步加重血流动力学的不稳定，降低血管张力，减少静脉回流，进而减少心输出量，使组织灌注进一步减少。因此休克患者要积极评估循环功能，在维持充足血容量的前提下，减少镇静镇痛药物对循环的影响。研究结果显示，从丙泊酚改为右美托咪定镇静，脓毒性休克对儿茶酚胺药物的需求会减少，缩短ICU住院时间[22]。尽管丙泊酚的循环干扰较为突出，但丙泊酚小剂量推注或持续静脉泵入，能明显降低常规剂量推注造成的循环干扰，这与休克患者体液分布异常、药物的清除半衰期明显延长相关。因此，需要综合考虑镇静镇痛药物的选择、剂量和给药方式。

四、总结

从PAD到eCASH、再到PADIS，以及我国成人ICU镇痛和镇静治疗指南，都体现了镇痛镇静治疗理念的转变以患者为核心，以疾病为导向的策略。但在实际临床工作中，我们也体会到在实现器官功能保护的前提下，根据不同疾病的特点及疾病的不同阶段实施个体化镇痛、镇静策略的重要性；同时镇静与镇痛治疗所存在的问题远多于指南所给出的有效解决办法，因此更需要不断的探索与研究尚待解决的问题，推动该领域的发展。