泌尿模块 | 肾小管间质疾病

1 急性间质性肾炎

急性间质性肾炎(acute interstial nephritis, AIN)又称急性肾小管间质性肾炎(acute tubulointerstitial nephritis, ATIN)。由多种病因引起；急骤起病；以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理表现，肾小球及肾血管多无受累或病变较轻；以肾小管功能障碍，可伴或不伴肾小球滤过功能下降为主要临床特点的一组临床病理综合征。

病因和发病机制：药物（抗生素、NSAIDs、质子泵抑制剂(PPIs)等）是最常见的原因；病毒感染和细菌感染；自身免疫病，如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren syndrome)、结节病(sarcoidosis)；肿瘤性疾病等。免疫机制在启动和维持小管间质病的损害起到重要作用，细胞免疫和体液免疫均参与其中。

临床表现：

• 老年人多发。
• 临床表现轻重不一、无特异性。
• “超敏反应三联征”（皮疹(skin rash)、关节痛(arthralgia)和嗜酸粒细胞增多(eosinophilia)）较少发生（＜10%），多见于药物相关性AIN，且青霉素比NSAIDs更常见。
• 50%的药物相关性AIN、30%的AIN有发热。
• 约1/3病人出现严重尿毒症症状、发展为急性肾衰竭，非少尿型(nonoliguric)急性肾衰竭多于少尿型急性肾衰竭。
• 实验室检查最常见异常为血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)的缓慢稳定升高。此外有血嗜酸性粒细胞增高、嗜酸性粒细胞尿（典型但少见）、血尿（少量）、白细胞尿及白细胞管型(WBC casts)（有提示意义，但不能用于排除诊断）、蛋白尿（少量，少于1g/24h）、尿钠排泄分数(FeNa)升高等。
• 与肾小球功能受损不平行的贫血。

病理表现：

• 光镜：间质水肿，间质炎细胞浸润，炎症细胞还可侵入小管壁引起小管炎(tubulitis)，肾小球及肾血管多无受累。
• 肾间质中炎细胞呈灶性或弥漫分布，尤其是皮质部；
• 单个核细胞（淋巴细胞、单核细胞），嗜酸性粒细胞（尤其是在药物引起者中），少量的中性粒细胞和浆细胞；
• 可形成肉芽肿(granuloma)，尤其是在结节病(sarcoidosis)、药物相关性AIN。
• 电镜、免疫荧光通常阴性。

NSAIDs引起的AIN常合并肾小球疾病，如微小病变肾病、膜性肾病。

治疗：

• 去除病因：停用可疑药物、治疗感染等。
• 对症支持治疗。
• 使用肾上腺皮质激素：肾功能多在用药后1~2周内改善，建议使用4~6周后缓慢减量。

2 慢性间质性肾炎

慢性间质性肾炎(chronic interstitial nephritis, CIN)又称慢性肾小管间质性肾炎(chronic tubulointerstitial nephritis, CTIN)。以肾小管功能障碍为主要临床特点，病程长、起病隐匿，常缓慢进展至慢性肾衰竭。病理表现为肾间质纤维化，可有斑片状间质浸润，肾小管萎缩。

病因和发病机制：急性间质性肾炎发展而成；药物和毒物；尿路梗阻(urinary obstruction)；遗传、代谢（如高尿酸血症，hyperuricemia）、自身免疫、血液、感染等疾病。高血压患者长期控制不佳，后期可表现为CIN。与上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)有关。

临床表现：

• 缓慢隐袭进展。
• 非肾病水平蛋白尿，很少超过2g/d；肾小管性蛋白尿，小分子蛋白为主；偶见镜下血尿；无菌性脓尿(sterile pyuria)。
• 与肾小球功能受损不平行的贫血。

病理表现：

• 肾间质纤维化和瘢痕，肾小管萎缩。
• 单核细胞、淋巴细胞等单个核细胞浸润，可形成间质性肉芽肿。
• 间质的损害可蔓延到肾小球和血管。

治疗：

• 去除病因。
• 对症支持治疗。发展为终末期肾脏病的患者应开始肾脏替代治疗(renal replacement therapy)。

3 肾小管酸中毒

肾小管酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍引起的以阴离子间隙(AG)正常的高氯性代谢性酸中毒为特点的临床综合征。

分型：

• Ⅰ型：远端肾小管酸中毒(dRTA)
• Ⅱ型：近端肾小管酸中毒(pRTA)
• Ⅲ型：混合型肾小管酸中毒（同时存在Ⅰ型和Ⅱ型RTA，可以由碳酸酐酶Ⅱ突变所致）
• Ⅳ型：高血钾型肾小管酸中毒

3.1 近端肾小管酸中毒（Ⅱ型）

发病机制：近端小管重吸收HCO3-功能障碍。

临床表现：

• 由于远端小管酸化功能正常，尿pH可以降到低于5.5。
• 低血钾。
• 尿钙增多，但不如Ⅰ型严重。
• 其他小分子的重吸收障碍（葡萄糖、氨基酸等）。故儿童可有生长发育迟缓、营养不良和佝偻病。

Fanconi综合征：近端小管复合性功能缺陷，导致尿液中排泄出大量的葡萄糖、氨基酸、碳酸氢盐、磷酸盐、尿酸、钾、钠、氨基酸等。继发性肾小管酸中毒常合并Fanconi综合征。

诊断：

• 根据病人的临床表现，AG正常的高氯性代谢性酸中毒，可伴有低血钾、高尿钾、尿HCO3-升高即可诊断。
• HCO3-重吸收试验：给予碳酸氢根后尿HCO3-排泄分数(FE HCO3-)>15%，表明近端小管重吸收HCO3-功能障碍。

治疗：

• 纠酸：大量补充碳酸氢根（注意纠酸后低钾的加重）。
• 补钾：补充K+、Ca2+等。
• 可加用小剂量噻嗪类利尿剂增强近端小管HCO3-的重吸收。

3.2 远端肾小管酸中毒（Ⅰ型）

发病机制：远端肾小管H+分泌异常。

α闰细胞

临床表现：

• 低血钾。
• 高尿钙(hypercalciuria)，容易形成肾结石。
• 继发性的甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism)，引起高尿磷、低血磷；低维生素D血症。儿童可表现为佝偻病(rickets)，成人可表现为骨质疏松症(osteomalacia)。

诊断：

• 根据病人的临床表现，AG正常的高氯性代谢性酸中毒，可伴有低血钾、高尿钾，即使在严重酸中毒时尿pH>5.5，尿总酸和NH4+显著降低。
• HCO3-负荷试验：给予碳酸氢根后尿CO2分压与血CO2分压差值<20mmHg，表明远端小管酸化功能异常。
• NH4Cl负荷试验。

治疗：

• 纠酸：少量补充HCO3-。补充枸橼酸，减少泌尿系结石和钙化。避免过多钠盐摄入，监测尿钙。
• 补钾。
• 推荐使用枸橼酸合剂（枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾）。

3.3 高血钾型肾小管酸中毒（Ⅳ型）

发病机制：由于醛固酮分泌绝对不足或相对减少，导致集合管排出H+及K+同时减少。

诊断：高血钾高血氯性AG正常的代谢性酸中毒，尿NH4+减少，可诊断为Ⅳ型RTA。

治疗：

• 去除病因。
• 盐皮质激素替代：氟氢可的松(fludrocortisone)。
• 纠正低血容量：生理盐水。
• 纠酸。
• 降钾。