治疗狼疮性肾炎，免疫抑制剂如何选择？

作者：江苏省人民医院 杨光

狼疮性肾炎（LN）往往需要连续的长期治疗。根据LN活动性与否，其治疗可以分为诱导和维持两个阶段。无论诱导治疗还是维持治疗，基本上都需要应用糖皮质激素和免疫抑制剂。肾脏病理类型及病变活动性是LN治疗方案的基础。在诱导治疗阶段，免疫抑制剂应根据LN病理类型进行个体化选择；在获得完全缓解后的维持治疗阶段，时间应不少于3年，维持治疗阶段亦需要选择恰当的免疫抑制剂。治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。提高人和肾脏长期存活率，提高生活质量是治疗狼疮性肾炎的最终目标。

一、LN诱导治疗

对无蛋白尿的Ⅱ型LN，激素剂量和其他免疫抑制药物的使用根据肾外其他器官损伤和狼疮活动性而定。蛋白尿0.5~3.0 g/24 h的Ⅱ型LN，采用口服糖皮质激素诱导治疗（口服泼尼松1 mg·kg^-1·d或甲泼尼龙0.8 mg·kg^-1·d；具有肾病范围蛋白尿的Ⅱ型LN应按照微小病变性肾小球病给予口服糖皮质激素诱导或糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）诱导。

活动性增殖型LN (Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ Ⅴ型)及伴有血栓性微血管病的LN，先给予大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗(500 mg/d或750 mg/d，静脉滴注，连续3 d)，后续口服泼尼松(或甲泼尼龙)0.5~0.6 mg·kg^-1·d。病变特别严重的患者(如新月体比例超过50％)，甲泼尼龙静脉冲击治疗可重复一个疗程。其他类型LN可口服泼尼松，剂量为0.5~1.0mg·kg^-1·d，4~6周后逐步减量。

活动性Ⅲ/Ⅳ型LN，无论伴或不伴Ⅴ型LN，诱导治疗选择糖皮质激素联合以下任何一种方案治疗：

➤霉酚酸类似物（MPAA）；或

➤环磷酰胺（CTX）；或

➤贝利尤单抗联合MPAA或CTX；或

➤肾功能未严重受损时（eGFR＞45 ml/min/1.73 m²），MPAA联合CNI。

在诱导治疗后，Ⅲ/Ⅳ型LN，无论伴或不伴Ⅴ型LN，均建议使用MPAA维持治疗。对于不耐受MPAA、无法获取MPAA或备孕期患者，硫唑嘌呤（AZA）可作为MPAA的替代用药。增殖性LN的诱导治疗和维持治疗总持续时间应≥36个月。

对于Ⅴ型LN，低水平蛋白尿的患者，强调血管紧张素转化酶抑制剂和羟氯喹的应用，并需要积极控制血压。免疫抑制剂主要用于治疗系统性红斑狼疮的肾外表现，注意监测尿蛋白水平，预防或治疗并发症（如血栓形成、血脂异常、水肿等)，如果蛋白尿恶化和/或出现并发症（如血栓形成、血脂异常、水肿)，则考虑进行免疫抑制治疗。对于肾病范围蛋白尿的Ⅴ型LN患者，需要糖皮质激素联用免疫抑制剂，例如MPAA、CTX、CNI、利妥昔单抗、AZA等。

CNI、MPAA等免疫抑制剂在使用中应注意监测血药浓度。

诱导治疗3个月内如果肾脏损伤加重（蛋白尿增多，血清肌酐升高）需要及时更换治疗方案。当疾病持续活动时，考虑换用一线治疗的替代方案。治疗6个月获得部分缓解时可继续原方案维持直至完全缓解。治疗12个月仍未获得完全缓解的狼疮性肾炎，应通过重复肾活检病理检查调整治疗方案。一线治疗方案治疗下的难治性患者，应考虑延长环磷酰胺静脉注射的疗程或改用生物制剂。

经常规治疗效果不佳或复发性者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。在使用生物制剂时，应该根据药物的安全性和成本等因素，选择合适的生物制剂。贝利尤单抗能改善患者的血清学指标，降低严重复发风险及减少激素用量。对目前常规治疗控制不佳的患者，可考虑使用。利妥昔单抗对顽固性LN和血液系统受累的患者，可控制病情, 减少激素用量。

二、LN维持治疗

缓解后的维持治疗一般采用激素联合免疫抑制剂（AZA或MPAA或来氟米特）维持，长期维持激素最好能减量至7.5 mg/d以内，如果条件允许则停用。

三、羟氯喹在LN中的应用

推荐羟氯喹用于除有禁忌证的全部系统性红斑狼疮患者。羟氯喹有利于控制病情还可改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状，并能减少复发和提高生存率。羟氯喹的最大治疗剂量不超过5 mg·kg^-1·d，缓解期可以减量为0.2 g/d。但是由于羟氯喹具有眼毒性，服用羟氯喹的患者，建议进行眼部相关风险评估：高风险的患者建议每年进行1次眼科检查，低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查。

来源：整理自中国医学论坛报“狼疮性肾炎规范化诊疗”专题，江苏省人民医院张承宁教授审阅