|
生信图书馆  01 研究背景 一些观察性研究发现，血脂异常是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的危险因素，降脂药物可能降低NAFLD的风险。然而，目前尚不清楚血脂异常是否是NAFLD的病因。这项孟德尔随机化(MR)研究旨在探讨脂质性状在NAFLD中的因果作用，并评估降脂药物靶点对NAFLD的潜在影响。 02 研究方法 从全球脂质遗传学联盟全基因组关联研究(GWAS)中提取了与脂质性状相关的遗传变异和编码降脂药物靶点的基因变异。NAFLD的汇总统计数据来自两个独立的GWAS数据集。通过相关组织的表达数量性状位点数据进一步检测达到显著意义的降脂药物靶点。进行共定位和中介分析以验证结果的稳健性并探索潜在的中介。  03 研究结果 1 血脂特征与NAFLD风险 77个与LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）相关的独立SNP、50个与TG（甘油三酯）相关的SNP和80个与TC（总胆固醇）相关的SNP被确定为脂质性状的工具变量。在发现数据集中，基因相关性TG水平的增加与NAFLD风险的增加名义上相关 (表2)。这一发现在重复数据集、合并数据集、多变量MR分析中接近于零。LDL-C或TC与NAFLD没有关联。  2 降脂药物靶点与NAFLD风险 图2显示了来自两个独立数据集的9种降脂药物类别对NAFLD影响的遗传代理的关联。在发现数据集和复制数据集中，相当于1 mmol/L (88.9 mg/dL) TG降低的LPL增强的遗传模拟与NAFLD风险降低显著相关。在发现队列中，APOC3抑制对NAFLD风险保护作用的遗传模拟也有类似的发现，但在复制队列中未得到证实。其他药物靶点的遗传模拟物(HMGCR、NPC1L1、PCSK9、APOB、LDLR、ABCG5/ABCG8和ANGPTL3)对NAFLD结局的影响是中性的。  3 降脂药物的靶点和肝功能特征的风险 图3显示了9种降脂药物靶点对肝功能特征影响的遗传代理的关联。LPL增强的遗传拟态对肝脏脂肪、ALT、ALP、GGT具有保护作用。在NPC1L1抑制的遗传模拟中也观察到类似的结果。相比之下，APOB、LDLR和PCSK9对肝酶和/或肝脂肪有不良影响。基因代理抑制HMGCR、APOC3和ANGPTL3对肝脏脂肪具有中性作用，对肝酶具有保护作用。ABCG5/ABCG8对肝脏脂肪有保护作用，但对肝酶有有害作用。  4 基因表达与NAFLD风险 由于LPL基因中降低TG的遗传变异显示出与较低NAFLD风险的独特关联，因此在基因高表达的全血和皮下脂肪组织中，与LPL表达相关的遗传变异被用作进一步验证的工具变量。血液组织和脂肪组织LPL表达增加1-SD与NAFLD风险降低相关(表3)。当使用更严格的LD阈值，脂肪组织中LPL表达的结果保持稳定。此外，鉴于关于APOC3基因中TG降低的遗传变异与NAFLD风险之间关系的研究结果不一致，作者进一步利用肝组织和血液组织中APOC3的表达来探讨这种关系。在二次分析中，这一发现接近于零。  5 中介分析 鉴于BMI、腰围、T2D和收缩压是NAFLD的公认危险因素，它们可能是LPL对NAFLD风险影响的中介。两步MR分析研究了从LPL到NAFLD的中介通路。在四个潜在的中介因素中，作者只确定了LPL和T2D风险之间的因果关系。LPL通过T2D对NAFLD的间接影响为0.95 (图4A)。在调整T2D后，LPL对NAFLD的直接效应(β)从0.52降至0.47，表明LPL增强导致NAFLD风险的降低部分是通过降低T2D风险介导的。两步顺式MR分析未发现异质性的证据。 进一步的分析研究了血糖特征(即空腹胰岛素、空腹血糖和β细胞功能的稳态模型评估)作为LPL激活和NAFLD风险之间关联的介质的潜在作用。作者发现，降低空腹胰岛素水平适度介导了这种关联 (图4B)。  总之，本研究结果不支持血脂异常是NAFLD的病因。在9个降脂药物靶点中，LPL是NAFLD的一个很有前途的候选药物靶点。LPL在NAFLD中的作用机制可能独立于其降脂作用。 宝子们，如果想在临床方向发高分文章，不妨试试孟德尔随机化这个方向！  馆长会持续为大家带来最新生信思路，也可以提供特色数据库构建、免费思路评估、付费生信分析和方案设计以及实验项目实施等服务，对数据库构建和生信分析感兴趣的朋友可以咨询馆长哦！ |
|
|
