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我国有 1.2 亿慢性肾脏病（CKD）患者；其中，2 型糖尿病（T2DM） 相关 CKD 患者人数已超过 3,100 万[1]，是 CKD 的首位住院病因。蛋白尿是 T2DM 相关 CKD 肾功能恶化和心血管风险升高的独立危险因素，UACR 每降低 30%，主要肾脏事件（终末期肾病、血清肌酐翻倍或因肾脏疾病死亡）风险可降低 29%，因心衰住院及心血管死亡风险可降低 14%[2]。因此，在临床中以 UACR 为抓手进行疾病的早期干预对改善我国 T2DM 相关 CKD 的远期预后具有重要价值。与此同时，相较于欧美国家，亚洲及中国患者合并微量白蛋白尿比例更高（43.0% vs 36.0%）[3]，进展 ESKD 风险和心血管疾病的风险也更高，对蛋白尿的管理和延缓 CKD 进展具有更迫切的治疗需求。 本期内容，丁香园特别邀请到我国肾脏病领域权威专家华中科技大学同济医学院附属同济医院徐钢教授，基于我国 T2DM 相关 CKD 患者的特点，分享如何抓住疾病进展的关键时间窗进行疾病的早期干预；以及针对我国患者特异性的治疗需求，剖析如何优化药物治疗策略！  我国七成以上 T2DM 患者合并微量白蛋白尿，CKD 防治重在早期干预 朱大龙教授等在 2023 年美国糖尿病学会（ADA）年会上发布了一项最新流调研究[4]：目前我国大部分 T2DM 相关 CKD 患者处于 CKD 早期阶段：按照联合 CKD 分期和白蛋白尿分期评估方法（表 1）[5]，约 72.6% 的患者处于微量白蛋白尿期（UACR 30～300 mg/g），即 A2 期，53.3% 的患者属于 CKD 分期的 G1 期（eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2）[6]。 表 1 按 eGFR 和 UACR 分类的 CKD 进展风险及就诊频率[5]  若对蛋白尿缺少积极有效的管理，当 UACR > 300 mg/g 时，即使患者 eGFR 仍保持稳定，也意味着患者将面临更高的 CKD 进展风险。而实际的临床数据表明，我国 64.5% 的患者在肾内科就诊时就已经处于 CKD 的 G4～5 期[7]，大部分患者实际就诊时已经错过最佳治疗时间窗。 而与估算肾小球滤过率（eGFR）下降相比，UACR 通常是糖尿病肾病（DKD）的早期标志物，且在 UACR ＞ 3 mg/mmol 时，就已出现一定比例的肾单位损伤，在 eGFR 降至 60 mL/min/1.73 m2，前者已出现大量肾单位损伤。尿白蛋白水平降低与肾心风险下降密切相关：UACR 每降低 30%，主要肾脏事件（终末期肾病、血清肌酐翻倍或因肾脏疾病死亡）风险可降低 29%，因心衰住院及心血管死亡风险可降低 14%。 因此，对于 T2DM 相关 CKD 患者，当 UACR ≥ 30 mg/g 时即提示肾损伤，需要积极干预；而对于 UACR ≥ 300 mg/g 的患者，建议将 UACR 降低 ≥ 30% 以延缓 CKD 进展[8]。 直接抗炎抗纤维化 非奈利酮直击疾病本质 已有研究表明，代谢紊乱、血流动力学改变及炎症纤维化已被证实是糖尿病患者 CKD 发病的主要诱因[9]。MR 过度活化介导的炎症纤维化是 T2DM 相关 CKD 发生和发展的关键驱动因素，T2DM 相关 CKD 患者心肾组织分布的盐皮质激素受体（MR）过度激活，通过促进活性氧生成、介导组织炎症反应及纤维化过程，引起肾心损伤[9]，早期可表现为白蛋白尿，随着时间的推移，导致心室重构、肾小球硬化等心肾损伤，最终诱导肾心不良结局[9]。阻断 MR 过度激活是 T2DM 相关 CKD 患者的重要治疗策略。 包括中国在内的亚洲 T2DM 患者更易合并蛋白尿，且蛋白尿水平更高，这可能与亚洲人群多存在盐敏感基因背景及高盐饮食习惯相关，而盐敏感和高盐摄入导致肾脏损害的主要机制之一就是 MR 过度活化[9]。非奈利酮机制独特，可强效抑制肾心组织 MR 过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，减少蛋白尿，起到直接的肾心保护作用[9]，推动疾病管理迈入继血压、血糖危险因素管理，到直击蛋白尿管理的「金三角」时代，十分契合中国 T2DM 患者的病理生理特点及治疗需求。 此前，在全球大型 III 期研究 FIDELIO-DKD 研究和 FIGARO-DKD 研究，以及这两项研究的汇总分析 FIDELITY 研究中，均已充分证实：在最大可耐受 RASi 治疗且血压和血糖控制良好的基础上，非奈利酮仍可进一步显著降低 T2DM 相关 CKD 广泛人群（G1～G4 期）的肾脏和心血管事件风险，且兼具安全性[10-11]。基于此，非奈利酮也得到了指南高级别推荐，并已成为治疗 T2DM 相关 CKD 治疗不可或缺的基石药物[12-13]。 更优肾脏获益 非奈利酮为中国患者优选 近期，针对上述两项研究的中国亚组进行分析，非奈利酮又为我们带来了更多惊喜[14,15]。 今年 8 月，FIDELIO-DKD 研究中国亚组分析正式在《Kidney Disease》杂志见刊。FIDELIO-DKD 研究是非奈利酮的第一项 III 期临床研究，也是 T2DM 相关 CKD 治疗领域的重大突破，我国共 67 家中心与全球同步参与了此项研究。该研究纳入的患者以中晚期 CKD（G3～4 期）人群为主[14]，结果显示，非奈利酮对我国人群有非常明显的肾脏保护作用，在标准治疗基础上，仍可以进一步显著降低肾脏复合事件发生风险达 41%，且同时具有心血管获益（图 1）。  图 1 FIDELIO-DKD 研究中国亚组肾脏复合终点结果[14] 而针对早期人群的 FIGARO-DKD 研究中国亚组数据在 2023 EASD 大会上首次发布！FIGARO-DKD 中国亚组数据结果表明：非奈利酮可以更显著降低中国亚组人群的肾脏复合结局风险达 52%，治疗 4 个月期间，显著降低 UACR 39%，且作用持续，较整体人群具有更显著的降幅及肾脏获益（图 2）。  图 2 中国患者经非奈利酮治疗后，较总体人群实现更好的肾脏结局改善[15] FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 研究两项中国亚组分析结果为非奈利酮在我国早期、广泛使用提供了循证支持：早期使用非奈利酮治疗，不仅可以更有效改善 UACR 近期指标，对远期肾脏的保护也更具优势，直击我国更强的蛋白尿管理和肾脏保护的特异性临床需求，是我国 T2DM 相关 CKD 患者的优选方案。 总结 中国 T2DM 相关 CKD 早期患者比例高，但缺乏早期的干预从而影响了患者的远期预后。UACR 较 eGFR 更能反映早期肾脏损伤的情况，以 UACR 为抓手的早期疾病干预对改善我国疾病负担意义重大。MR 过度活化介导的炎症纤维化是 T2DM 相关 CKD 发生和进展的关键驱动因素，新型非甾体 MRA 非奈利酮可强效抑制肾心组织 MR 过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，起到直接的肾心保护作用。FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 研究中国亚组结果为非奈利酮在我国 T2DM 相关 CKD 患者中早期、广泛使用提供了充分的循证支持。更优的 UACR 疗效，更显著的肾脏获益更能满足我国 T2DM 相关 CKD 患者更强的蛋白尿管理和肾脏保护特异性的治疗需求，是中国患者治疗的优选。 仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用 PP-KER-CN-0805-1 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书 内容策划：杨琤韵 参考文献 [1]. 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