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膀胱癌是一种发生在膀胱内的恶性肿瘤，根据肿瘤是否侵犯到膀胱壁的肌层，可以分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。NMIBC患者的主要治疗方法是经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），即通过尿道插入器械，将膀胱内的肿瘤切除。TURBT后，根据患者的复发和进展风险，还需要进行辅助药物治疗，以提高治愈率和生存率。 目前，最常用的辅助药物治疗方法是卡介苗（BCG）灌注，即通过尿道将BCG注入膀胱内，让BCG直接作用于膀胱黏膜，刺激机体免疫系统，增强对癌细胞的杀伤力。BCG灌注是目前最有效的辅助药物治疗方法，但也有一些患者对BCG无效或不能耐受。这时候，BCG灌注就被认为是失败了。那么，BCG灌注失败的NMIBC患者除了膀胱根治性切除外还有哪些其他治疗选择呢？ 首先，我们要明确什么是BCG灌注失败。目前，有多种标准来定义BCG灌注失败，其中最常用的是欧洲泌尿外科学会（EAU）和美国泌尿外科学会（AUA）的标准。 EAU将BCG灌注失败分为以下几种情况 - BCG无应答：指在完成至少5次诱导期和2次维持期BCG灌注后，在3个月内出现复发或进展。 - BCG难治性：指在完成至少5次诱导期和2次维持期BCG灌注后，在6个月内出现复发或进展。 - BCG复发：指在完成至少5次诱导期和2次维持期BCG灌注后，在6个月后出现复发。 - BCG不耐受：指因为严重的不良反应而不能完成至少5次诱导期和2次维持期BCG灌注。 AUA将BCG灌注失败分为以下几种情况 - BCG无效：指在完成至少5次诱导期或2次维持期BCG灌注后，在3个月内出现复发或进展。 - BCG难治性：指在完成至少5次诱导期或2次维持期BCG灌注后，在6个月内出现复发或进展。 - BCG复发：指在完成至少5次诱导期或2次维持期BCG灌注后，在6个月后出现复发。 - BCG不耐受：指因为严重的不良反应而不能完成至少5次诱导期或2次维持期BCG灌注。 根据这些标准，我们可以看出，BCG灌注失败并不是一个统一的概念，而是包含了不同的临床情况。因此，对于不同类型的BCG灌注失败患者，可能有不同的治疗选择。 其次，我们要了解有哪些治疗选择。目前，对于BCG灌注失败的NMIBC患者，除了膀胱根治性切除外，还有以下几种治疗选择： 重复BCG灌注 对于BCG复发或BCG不耐受的患者，可以考虑重复BCG灌注，即在间隔一段时间后，再次进行BCG灌注。这种方法的优点是可以继续利用BCG的免疫效应，缺点是可能出现更多的不良反应或再次失败。 膀胱内灌注化疗 对于BCG无效或BCG难治性的患者，可以考虑膀胱内灌注化疗，即通过尿道将化疗药物注入膀胱内，让化疗药物直接作用于膀胱黏膜，杀死癌细胞或抑制癌细胞生长。常用的化疗药物有吉西他滨、多西他赛、丝裂霉素C、塞替派、戊柔比星等。这种方法的优点是副作用较轻，耐受性好；缺点是效果不如BCG灌注，而且可能导致耐药性。  免疫治疗 对于BCG无效或BCG难治性的患者，可以考虑免疫治疗，即通过静脉注射或口服药物，调节机体免疫系统，增强对癌细胞的识别和清除能力。常用的药物有PD-1/PD-L1单抗，如帕姆单抗、阿特单抗等。这种方法的优点是可以靶向癌细胞逃避免疫监视的机制，提高治愈率和生存率；缺点是可能出现严重的免疫相关不良反应或无效。 2023年ASCO GU年会上最新公布的替雷利珠单抗联合放疗治疗BCG无应答的高危NMIBC患者的研究显示，12个月的DFS率高达80.0%，24个月的膀胱保留率达100%；24个月的OS率达100%，且安全性良好。此初步结果支持使用替雷利珠单抗联合放疗作为BCG治疗无应答的高危NMIBC患者的保膀胱治疗方案，为患者带来新曙光。 新型药物 对于BCG无效或BCG难治性的患者，可以考虑新型药物，即通过新的技术手段或新的作用机制，开发出具有更高效率和更低毒性的药物。目前正在开展临床试验或已经上市的新型药物有： 01ALT-803 一种人工合成的白细胞介素-15（IL-15）超复合体，可以刺激自然杀伤细胞（NK细胞）和记忆性T细胞（TM细胞），增强对癌细胞的杀伤力。ALT-803通过膀胱内灌注给药，可以作为BCG灌注的替代或增效治疗¹。  02Vicinium 一种抗体偶联药物，由一种特异性识别膀胱癌细胞表面的抗体和一种能够破坏细胞膜的毒素组成。Vicinium通过膀胱内灌注给药，可以选择性地杀死膀胱癌细胞，而不影响正常细胞。 03CG0070 一种溶瘤腺病毒，可以感染并破坏表达Rb基因缺陷的癌细胞。CG0070通过膀胱内灌注给药，可以引起膀胱癌细胞的溶解和凋亡，同时刺激机体免疫系统。 04基因治疗 即通过将正常或修复的基因导入癌细胞或正常细胞，改变其遗传信息，从而达到治疗目的。目前正在开展临床试验的基因治疗有： - Ad-IFN/Syn3：一种将干扰素基因（IFN）携带到膀胱黏膜的腺病毒载体（Ad），可以诱导膀胱黏膜产生干扰素，抑制癌细胞生长和复制。Ad-IFN/Syn3通过膀胱内灌注给药，可以作为BCG灌注的替代或增效治疗。 - Toca 511/Toca FC：一种将氰化酶基因（CD）携带到癌细胞的逆转录病毒载体（Toca 511），可以使癌细胞产生氰化酶，将口服给予的氟尿嘧啶（Toca FC）转化为氟尿嘧啶核苷酸（FdUMP），从而抑制癌细胞的DNA合成和修复。Toca 511通过静脉注射给药，Toca FC通过口服给药，可以作为BCG灌注失败或无应答的高危NMIBC患者的保膀胱治疗。 总之，BCG灌注失败的NMIBC患者除了膀胱根治性切除外，还有其他的治疗选择，包括重复BCG灌注、膀胱内灌注化疗、免疫治疗和新型药物等。不同的治疗选择有不同的优缺点和适应证，需要根据患者的具体情况和医生的建议来决定。治疗的效果需要定期监测，如果发现复发或进展，需要及时更换治疗方案或考虑手术。 参考文献： 1.叶定伟.非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2021版） [J]. 中华肿瘤杂志，2021,43(10). 2.Wong HC, Jeng EK, Rhode PR. The IL-15-based superagonist ALT-803 promotes the antigen-independent conversion of memory CD8+ T cells into innate-like effector cells with antitumor activity. Oncoimmunology. 2013;2:e26442. 3.Zhiyong Li, Zhuowei Liu, et al.Preliminary results from a phase II study of tislelizumab combined with radiotherapy as bladder-preserving treatment for patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC) unresponsive to bacillus Calmette-Guerin (BCG).2023ASCO GU. Abstract 510. |
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