糖皮质激素在治疗原发性垂体炎时的使用方法

   大剂量糖皮质激素（HD-GC）是垂体炎的一线药物治疗，有典型的淋巴细胞性垂体炎的临床表现时，可以直接试用糖皮质激素（Glucocorticoids, GC）治疗，对GC很好的治疗反应，是支持垂体炎诊断的一个依据，当然仍然需要长期随访帮助诊断。垂体炎的临床表现有明显异质性，不同类型的原发性自身免疫性垂体炎(PAH)对GC等免疫抑制治疗的反应是否会不同尚不清楚，选择GC的种类、剂量和持续时间在各研究中心可能不同，这里介绍GC治疗原发性垂体炎的几个方案。

一、在PAH中，糖皮质激素的剂量、疗程

    大剂量糖皮质激素（HD-GC）是淋巴细胞性垂体炎的一线药物治疗，每个文章中的HD-GC不完全相同。中华医学会内分泌学分会的GC用药指导[1]，冲击剂量GC:以甲泼尼龙为例，7.5～30mg/kg/d，连续使用一般≤5天；(2) 大剂量:以泼尼松为例，>1 mg/kg/d ；(3) 中等剂量:以泼尼松为例，0.5～1 mg/kg/d；(4) 小剂量:以泼尼松为例，<0.5 mg/kg/d；(5) 长期服药维持剂量:以泼尼松为例，2.5～15 mg/kg/d。相对的，生理GC补充剂量指的是每天口服氢化可的松(15～25mg，分2～3次)，或相当剂量的其他糖皮质激素[1]。连续使用泼尼松(20～30mg/天)２周以上突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应，需要逐渐减少激素用量。

    在这篇垂体炎综述中[2]，HD-GC指的是1g甲泼尼龙静脉注射3天，然后服用60mg泼尼松1个月，在5周内逐渐减少，这个HD-GC治疗与观察性治疗比较，垂体前叶激素轴改善或恢复的几率更高，HD-GC与观察组相比具有更大的垂体前叶激素恢复，在接受HD-GC的患者中，垂体前叶的恢复更可能发生在病程较短的病人身上（1.5个月vs 21个月，P=0.02），这表明疾病的病程可能是治疗方案中的一个重要考虑因素。

    我国淋巴细胞性垂体炎综述[3]的GC的常用方案是初始大剂量甲泼尼龙冲击治疗，之后数周～数月内逐渐减少药量，治疗持续时间取决于临床反应。[3]

    解放军总医院内分泌科的方案：甲泼尼龙每日800mg、600mg、400mg静脉滴注，由高到低，每剂量依次使用３日；随后每日80mg、40mg、20mg静脉滴注，由高到低，每剂量依次使用３日；然后调整为强的松（泼尼松） 每日 20mg口服，每２周减量５mg，当剂量减少到10mg后，每２周减少2.5mg，直至完全停药。[3]

    也有的用于垂体炎的糖皮质激素治疗，在最初的高剂量治疗后（泼尼松或其等效物1mg/kg/天），糖皮质激素在数周内至数月逐渐减少，治疗持续时间以临床反应为指导[4]。

    也有强的松0.5-0.6mg/Kg起始治疗，逐渐减量。

    对于IgG4垂体炎，总的来说需要的GC剂量偏少，日本学会对于IgG4相关垂体炎的诊断和治疗建议30至40mg泼尼松治疗，当然也有不同的剂量、类型和方法给药的报道，注意，激素减量或停止后容易复发。[2, 4]

    对于免疫疗法诱导的垂体炎（IIH），大剂量糖皮质激素用于中重度IIH，例如视力损伤、不可耐受的头痛，担心垂体占位效应，可用甲泼尼龙或泼尼松，1～2 mg/kg/天，症状消失后迅速减至生理GC补充剂量[5]。

• 二、HD-GC的副作用

    GC可能与显著的副作用有关，包括库欣综合征、高血糖、体重增加、股骨头缺血性坏死、感染和精神症状。在大剂量或冲击剂量GC使用时，建议常规加用胃黏膜保护剂或抑酸药以预防消化性溃疡的发生。大剂量或冲击剂量GC也可能诱发致命性感染。

    连续使用泼尼松(20～30mg/天)２周以上突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应，需要逐渐减少激素用量。

    我们在中重度活动期甲状腺眼病的每周一次甲泼尼龙冲击治疗中(输注0.5g/周×6～8周，接着0.25g/周×6～8周)，目前没有病例出现严重感染或急性消化性溃疡/出血的病例，治疗后立即停甲泼尼龙，也没有出现肾上腺皮质功能不全的病例。

三、steroid-sparing（类固醇佐剂）

    糖皮质激素是一线免疫治疗，其他免疫抑制药物常常作为“steroid-sparing（类固醇佐剂）”用于复发病例、用于巩固治疗或代替类固醇治疗以降低所需的类固醇剂量，从而减少多余的类固醇治疗的一些不良的副作用。类固醇佐剂，例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢素Ａ，其中，硫唑嘌呤较为常用，利妥昔单抗可能具有潜在获益，并可能需要早期启用（https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg3MDc2MzUyOQ==&mid=2247484368&idx=1&sn=44734bdb4bcddb2c391312bb80cffac0&chksm=ce899eb6f9fe17a0ada91683a5737bfbe2bc897f139c1b26e53eff25efa572d702e614c198a8&token=1833122948&lang=zh_CN#rd）。

四、糖皮质激素以外，PAH的治疗方法还有哪些？

    PAH治疗包括补充低下的垂体激素、病情观察性治疗、免疫抑制治疗、手术和潜在的放疗，外科手术与观察或大剂量糖皮质激素（HD-GC）比较，手术会出现更明显的垂体低功、或可能导致手术后出现新的垂体激素缺乏，手术的活检用于确定组织病理学诊断的对明确病理诊断和分型有重要作用，对于进展性垂体炎的作用有限。最后，当这些治疗方式均失败，放射治疗是一种潜在的治疗选择。

    约有４%的淋巴细胞垂体炎患者可实现疾病自发缓解，但大多数患者可能需进行长期的GC补充治疗。

参考文献

1.中华医学会内分泌学分会, 中国内分泌代谢病专科联盟. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则(2023版). 中华内分泌代谢杂志. 2023;39(4):289-96.

2.Donegan D, Honegger J. Hypophysitis. Endocr Pract. 2022;28(9):901-10. Epub 20220630. doi: 10.1016/j.eprac.2022.06.009. PubMed PMID: 35779833.

3.尹雅琪, 谷伟军. 淋巴细胞性垂体炎的诊疗现状及进展. 临床内科杂志. 2022;39(8):511-4. doi: 10.3969/j.issn.1001-9057.2022.08003.

4.Gubbi S, Hannah-Shmouni F, Verbalis JG, Koch CA. Hypophysitis: An update on the novel forms, diagnosis and management o f disorders of pituitary inflammation. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2019;33(6):101371. doi: 10.1016/j.beem.2019.101371. PubMed Central PMCID: PMCPMC7078033.

5.中国临床肿瘤学会. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023）. https://wwwdxycn/bbs/newweb/pc/post/48271259?keywords=免疫检查点抑制剂垂体炎. 2023.