|
作者：中国医师协会呼吸医师分会危重症学组中华医学会呼吸病学分会 通信作者：詹庆元，中日友好医院呼吸与危重症医学科；苏欣，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科 引用本文: 中国医师协会呼吸医师分会危重症学组, 中华医学会呼吸病学分会. 重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(1) : 10-23. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230823-00098. 重症COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）的发病率及病死率均较高。而新型冠状病毒感染相关肺毛霉病（CAPM）虽然相对少见，但疾病本身的严重性加之误诊及诊断延误也导致其病死率居高不下。目前，重症CAPA及CAPM的诊断及治疗均面临巨大挑战。如何早期诊断并规范治疗是救治成功的关键。因此，中国医师协会呼吸医师分会危重症学组与中华医学会呼吸病学分会危重症学组发起并组织相关领域专家，基于目前的循证医学证据及临床实践经验，撰写本共识，以期提高重症CAPA及CAPM患者的临床救治。工作组结合文献及临床实践经验，形成共识的初步文本。经两次讨论会，最终确定16条核心推荐意见并给出推荐强度，分为推荐、建议及不推荐。 重症新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）易合并细菌及真菌感染。COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA）是较为常见的侵袭性肺部真菌感染，中国重症监护病房（intensive care unit，ICU）内CAPA发病率处于中高水平（约30%），病死率高（22%~74%）。COVID-19相关毛霉病（COVID-19 associated mucormycosis，CAM）相对少见，但印度CAM暴发引发高度关注。CAM以鼻窦-眼眶型毛霉病最常见，其次为肺毛霉病（COVID-19 associated pulmonary mucormycosis，CAPM）。鉴于临床医生对CAPM的认识不足，CAPM的实际发生率可能被严重低估，疾病本身的严重性加上普遍的延迟诊断或误诊导致其病死率可能高于CAPA。目前，ICU中CAPA及CAPM的诊断及治疗均面临巨大挑战。熟知其高危因素、临床特点、影像学及支气管镜下表现，选择合适的诊断标准及微生物检测方法，是早期诊断、降低病死率的前提。同时，恰当的治疗是救治成功的关键，除抗真菌治疗外，综合治疗手段也是提高救治成功率的重要影响因素。为规范重症CAPA及CAPM患者的临床救治，中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸医师分会危重症学组发起并组织相关领域专家，基于目前的医学证据及临床实践经验制定了本共识。关于微生物学检测手段及抗真菌药物的推荐仅覆盖中国大陆地区目前可及的检测方法及药物。本共识推荐意见将动态更新。指南制定过程：（1）学组发起并组织相关领域专家形成工作组；（2）确定执笔专家和核心专家；（3）共识启动会、两次讨论会和定稿会。工作组结合文献及临床实践经验，形成共识初稿。经两次讨论会，最终形成了16条核心推荐意见并给出推荐强度，分为推荐、建议及不推荐（表1）。 
CAPA定义为确诊新型冠状病毒感染期内（即入院至入ICU 2周内任何时间新型冠状病毒核酸阳性）发生的侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）［1］。鉴于侵袭性曲霉气管支气管炎（invasive aspergillus tracheobronchitis，IATB）诊断标准及治疗的特殊性，将CAPA分为肺炎（pulmonary form）及气管支气管炎（tracheobronchitis）。CAPM定义为确诊新型冠状病毒感染同时或3个月内诊断为肺毛霉病［2］。CAPA及CAPM的诊断级别均分为确诊（proven）、临床诊断（probable）和拟诊（possible）三级。研究报道的重症COVID-19患者CAPA患病率为2.4%~34.3%［3, 4, 5, 6］，有创机械通气患者CAPA患病率3.2%~37.2%［6, 7, 8］。CAPA主要病原体以烟曲霉为主，其次是黄曲霉［1，6，9, 10］。重症CAPA预后差，病死率高达22.2%~71.4%［4, 5, 6］。世界范围内CAM多为散发报道，仅印度出现流行［11］。印度一项多中心回顾性研究显示住院COVID-19患者CAM患病率为0.27%［12］，重症COVID-19患者CAM患病率为1.6%。法国、德国、墨西哥、土耳其报道ICU中CAM患病率为0.3%~0.8%［13］。印度报道CAM病例中主要以鼻-眶毛霉病为主，病死率13%［14］；播散性CAM、CAPM、脑CAM均为个案报道，临床结局差异较大，有报道病死率高达49%［13, 14］。CAPA常见危险因素包括气管插管［15, 16］、慢性呼吸系统疾病［17, 18］、糖皮质激素治疗（尤其是地塞米松累积剂量>100 mg）［19, 20］或联合使用IL-6受体拮抗剂［15］等。CAPM较为公认的危险因素是血糖控制不佳的糖尿病、酮症酸中毒［21］和糖皮质激素治疗［22］，尚无证据表明托珠单抗增加CAPM风险。值得注意的是，超过半数的CAPA及CAPM患者缺乏EORTC/MSG（2019版）标准［23, 24］中的宿主因素［25, 26］，提示新冠相关丝状真菌感染并不仅局限于免疫抑制宿主，新冠病毒感染所致急性免疫抑制也是合并丝状真菌感染的高危因素之一［27］。CAPM在印度报道较多，这可能与该地区长期存在毛霉高发病率［28］及高环境暴露［29］有关。各种危险因素增加感染风险的机制有所不同（表2）。主要涉及病毒直接导致呼吸道屏障功能受损［30, 31］、炎症反应所致免疫调节紊乱［32, 33］、COVID-19抗炎治疗后免疫抑制［34］等，导致宿主对真菌的防御能力下降。CAPM的发生则多与高血糖环境及铁代谢紊乱［35, 36］显著相关。
CAPA和CAPM多于COVID-19起病1周后诊断，中位时间约为10 d。ICU患者约为入ICU后4~9 d［19，39］，气管插管患者约为插管后5~7 d诊断［40］。临床表现无特异性，可表现为发热、咳嗽、呼吸困难、病情加重且对现有治疗无效。部分患者可能出现咳黑褐色痰或咯血，并且有致死性大咯血风险。CAPA和CAPM患者发展为重症需入住ICU的比例更高（分别可达100%和90%）［13，41］，发生呼吸衰竭、肝肾功能不全等并发症的比例和病死率也更高。【推荐意见1】疑似CAPA或CAPM患者推荐行胸部CT，而非胸部X线，为诊断及气管镜检查定位提供依据；不推荐单纯依靠胸部CT征象诊断CAPA；当临床高度怀疑CAPM时建议同时行胸部增强CT或CTPA检查。胸部X线敏感性低、可识别性差，有条件转运的患者尽可能完善胸部CT。CAPA的胸部CT征象可表现为实变、结节或团块、晕征、空洞、空气新月征、支气管壁增厚［42］等，部分CAPA患者仅表现为与COVID-19相似的肺泡腔内渗出或网格影［43］，与重症COVID-19本身的征象很难区分。针对重症COVID-19患者的研究中，伴或不伴肺部真菌感染患者的肺CT征象无显著差异［44］。IPA特征性的血管侵袭征象如晕征、空洞、空气新月征等在CAPA患者中不常见［45］。胸膜下楔形实变影是部分IPA的特征性表现，但CAPA合并肺栓塞的患者并不少见［42］，若胸部CT平扫提示胸膜下楔形实变影，可通过CT肺血管造影（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）检查与肺栓塞鉴别。特征性胸部CT征象对诊断CAPM具有一定的价值，CAPM的胸部CT特征性征象为反晕征、厚壁空洞、大片实变或坏死性肺炎及多发大结节影，部分患者反晕征的磨玻璃区域内可见不规则的线性影，也被称为“鸟巢征”［2］。但CAPM患者的胸部CT很少出现小叶中心结节和树芽征［46］，病变早期晕征也相对少见［47］。由于毛霉的血管侵袭特征，胸部增强CT或CTPA出现“真菌性血管瘤”也是CAPM的特征之一［48］。【推荐意见2】对于临床怀疑CAPA或CAPM的患者，推荐尽快完善气管镜并留取BALF进行病原学检查。合并气管支气管炎的CAPA患者可出现典型的气管镜下表现，包括溃疡、结节、假膜、斑块或结痂［1］。对于仅有气道受累的CAPA，气管镜下表现更为重要。此外，黏膜充血水肿、黏膜出血、气道内分泌物明显增加，甚至气道阻塞、支气管狭窄、支气管痉挛等也较为常见［39，49, 50］。CAPM患者气管镜下可出现沿气道生长的黏稠丝状坏死物，呈白色或黑色，伴气道内出血，分泌物可阻塞气道［51］，严重者甚至形成支气管胸膜瘘［52］。积极完善气管镜获取高质量支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）送检真菌相关病原学检查有助于提高诊断率［53, 54］。【推荐意见3】临床高度怀疑CAPA患者推荐进行BALF的镜检、培养、GM试验及曲霉特异性PCR；疑似CAPM时，建议进行BALF的镜检和培养；对于危重症或临床怀疑CAPM患者，在送检传统真菌学检测的同时，建议选择合适标本进行分子生物学检测。曲霉属和毛霉目真菌的微生物学检测主要包括直接显微镜检查、组织病理学检查、培养鉴定、血清学检测和核酸检测。送检标本优先级别依次为BALF、保护性毛刷、盲法BALF（non-bronchoscopic lavage，NBL）、气管内吸引物、深部合格痰液、组织活检样本（重症患者获取组织标本风险大，需权衡利弊）等。用于半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验合适的标本类型在不同免疫状态的人群中存在差异，非粒细胞缺乏患者推荐BALF GM试验，粒细胞缺乏患者推荐血清GM试验［55］。尽管毛霉目真菌体外生长良好，但其培养阳性率低，多达半数标本培养为阴性。实验室可用的毛霉病血清学检测方法有限，G试验、GM试验均呈阴性，特异性抗原抗体检测试剂尚在研发中［56］。近年来，分子生物学方法如数字聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）［57, 58］、高通量测序（next generation sequencing，NGS）技术迅速发展，尽管尚未实现标准化且检测性能差异大，但仍有望实现对临床标本的高灵敏度、快速检测，是传统病原学检测技术的良好补充。当临床怀疑CAPA患者病情危重亟待明确诊断时，建议同时进行BALF分子生物学检测；怀疑CAPM时，建议同时对血清和BALF进行分子检测。不同检测方法的诊断效能及注意事项参见表3［59］。
【推荐意见4】推荐采用修订版ECMM/ISHAM共识声明作为CAPA的诊断标准，采用Delphi共识声明作为CAPM的诊断标准。目前提出的针对ICU患者IPA的诊断标准［50，60］由于宿主因素及影像学征象的要求均不适用于ICU中CAPA的诊断。专门针对CAPA的诊断标准为2021年欧洲医学真菌学联合会和国际人类和动物真菌学学会（European Confederation of Medical Mycology，the International Society for Human and Animal Mycology，ECMM/ISHAM）提出的共识声明［1］。考虑到国内检测方法的可及性及其他诊断标准中对拟诊的要求，对部分微生物学证据及拟诊中的具体条目进行了修订（表4）。专门针对CAM的诊断标准为ECMM/ISHAM中低收入国家CAM临床管理建议［61］及印度真菌感染研究论坛/肺科学学会（the Fungal Infection Study Forum and Academy of Pulmonary Sciences，FISF/APS）提出的Delphi共识声明［2］，鉴于分级诊断标准与后续抗真菌治疗时机的对应关系，本共识选用Delphi共识声明（表5）。
【推荐意见5】建议对重症COVID-19患者，尤其是同时合并其他危险因素者进行预防性抗曲霉治疗，药物可选择两性霉素B或其脂质体。重症COVID-19患者CAPA发病率高，因此预防性抗真菌治疗可能获益。目前关于CAPA预防性治疗的研究较少，且样本量均较小［62, 63, 64, 65, 66, 67］，部分研究［63，66, 67］提示预防性抗真菌治疗或可降低CAPA发病率，但对病死率无影响。大部分研究选择两性霉素B及其脂质体雾化作为预防治疗药物（文献涉及的用法包括：两性霉素B脂质复合物50 mg 隔日1次［65］、两性霉素B 10 mg 2次/d雾化22 d，后5 mg 3次/d ［66］及脂质体两性霉素B 12.5 mg联合沙丁胺醇雾化2次/周［67］）。【推荐意见6】推荐对临床综合评估CAPA可能性高的患者早期启动经验性抗曲霉治疗，药物选择参照靶向治疗药物，并积极留取病原学。对于需有创机械通气的COVID-19患者，在CAPA好发的时间点，结合患者是否存在其他危险因素、对现有治疗反应、疾病严重程度、影像学及气管镜下表现等综合判断CAPA可能性［40］，并据此启动经验性治疗，可有效避免过度治疗风险，同时又可防止延误治疗，可能是目前临床中较好的抗真菌治疗时机。经验性治疗终止时机取决于后续是否获取到病原学证据及接受治疗1~2周后患者病情改善情况。【推荐意见7】不推荐重症COVID-19患者常规进行CAPM的预防性治疗。由于COVID-19患者中CAPM的发生率低于10%［61］，尚无证据支持CAPM的预防性治疗［2］。但若患者存在粒细胞缺乏或需长期应用免疫抑制剂治疗的基础疾病，或因COVID-19抗炎治疗致使患者处于持续免疫抑制状态（如严重低淋巴细胞血症），或既往有毛霉感染病史，可考虑预防性治疗［68］。【推荐意见8】推荐对于临床综合评估CAPM可能性高的患者早期启动经验性治疗，并尽可能获取病原学证据。如患者同时具备危险因素（如血糖控制不佳的糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、或正在接受糖皮质激素治疗），临床特征（如大咯血），高度提示意义的影像学表现（如反晕征、真菌血管瘤或鸟巢征）时，即便暂未获得微生物学证据，仍可考虑早期启动经验性治疗［2］。【推荐意见9】推荐CAPA的初始治疗首选伏立康唑或艾沙康唑；建议CAPM首选两性霉素B脂质体作为初始治疗方案；肾功能不全或两性霉素B脂质体不耐受或不可及时，艾沙康唑与泊沙康唑可作为治疗选择。现有针对IPA的临床研究中，伏立康唑或艾沙康唑治疗的患者3个月生存率最高［69］，目前推荐IPA首选唑类药物［1］。伏立康唑及艾沙康唑口服制剂生物利用度高，可与静脉制剂等量互换。毛霉病的药物治疗尚无高质量随机对照试验，参考COVID-19 大流行前发布的指南［68］以及针对 CAM 的多个病例系列和回顾性研究［70, 71, 72］，建议两性霉素 B 脂质体作为一线治疗。艾沙康唑单药或与两性霉素B联合使用已被批准用于治疗毛霉病［73］；泊沙康唑单药或与两性霉素B联合用于CAM均有治疗成功的报道［74］。具体药物剂量、备选药物、肝肾功能受损患者剂量调整的相关推荐见表6。
【推荐意见10】建议合并气管支气管炎的CAPA患者在全身用药的基础上加用气道局部药物吸入治疗。吸入方案尚无共识，文献涉及方案包括：两性霉素B脱氧胆酸盐10 mg 2次/d［66］，也可选择两性霉素B脂质体12.5 mg 2次/周 ［67］。雾化前采用β2受体激动剂 M胆碱受体拮抗剂吸入进行预处理，可以增加耐受性［75］。【推荐意见11】CAPA不推荐初始联合治疗，联合治疗可作为补救治疗策略，推荐三唑类或两性霉素B联合卡泊芬净或米卡芬净，不推荐两性霉素B与三唑类药物联合使用［55］；针对病变广泛、进展快或一般情况差的CAPM患者，建议初始联合治疗，可选择两性霉素B脂质体联合艾沙康唑或泊沙康唑。关于联合治疗的时机及方案，IDSA指南推荐挽救治疗时，可在当前治疗中添加额外的抗真菌药物，或者使用初始治疗方案外不同类别的抗真菌药物［55］。CAPA的联合治疗时机及方案较明确；CAPM中需更多研究比较联合治疗与单药治疗是否存在疗效差异。印度的病例系列报道显示两性霉素B和泊沙康唑联合使用，与两性霉素B单药疗效相似，但有助于减少两性霉素B的剂量［76］。一项针对印度CAM患者的多中心回顾性研究表明，两性霉素B序贯泊沙康唑或艾沙康唑治疗可提高生存率［12］。三唑类药物与抗新冠病毒药物间存在相互作用，但不同药物间存在差异（表7［77, 78］）。伏立康唑由于其非线性药代动力学特点，泊沙康唑混悬液的生物利用度个体差异大，建议对使用上述两种药物的患者进行治疗药物监测，以保证安全性和有效性（表6［79, 80, 81］）。
【推荐意见12】推荐根据患者的临床症状/体征、影像学及微生物学检查综合评估治疗反应，CAPA可结合血清GM的动态变化进行评估。CAPA患者中，血清GM下降提示治疗有效，血清GM升高提示治疗失败可能［82, 83］。但血清GM会受到抗真菌药物的影响［84］，不能独立作为判断疗效的指标。CAPM患者若已行手术切除感染病灶，按标准治疗方案完成疗程即可，并以术后为基点进行治疗反应评估［2，85］。此外，CAPM建议同时进行肺外感染灶评估。治疗反应评估的具体流程为：治疗开始1周后应进行临床症状评估，2周后可进行第一次胸部CT检查［46］，胸部X线检查无法替代胸部CT。在随后治疗过程中按照表8进行治疗反应评估［86］。如评估为完全缓解、部分缓解和病情稳定，可在第6周、第12周再次评估，直至治疗结束或患者出现病情变化。如第12周仍未结束治疗，可每4周进行评估［87］。
【推荐意见13】CAPA疗程推荐至少6~12周［1］；CAPM总疗程建议至少3~6个月，其中静脉给药4~6周后，根据病情是否稳定选择序贯治疗方案［2，61］。最终疗程应基于临床、影像学、微生物学检测结果及患者的免疫抑制状态是否改善综合判断；CAPM患者还应考虑是否已行手术清创或切除。【推荐意见14】建议拟诊或临床诊断重症COVID-19合并丝状真菌感染患者权衡感染和炎症反应后酌情停用或降低抗炎强度，不建议在糖皮质激素基础上联合应用巴瑞替尼和（或）托珠单抗。在重症COVID-19合并丝状真菌感染患者中应权衡丝状真菌感染严重程度、控制情况和COVID-19相关炎症反应强度。感染严重或暂未控制时，应停用抗炎治疗；感染有所控制，但仍有COVID-19相关炎症反应证据时，应适当降低抗炎治疗强度。COVID-19中应用巴瑞替尼或托珠单抗的临床试验入组人群均排除了活动性真菌感染患者，因此不建议在该类患者中联合应用巴瑞替尼或托珠单抗［88, 89］。【推荐意见15】建议合并糖尿病患者积极控制血糖，长期应用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂患者应降低免疫抑制强度，粒细胞缺乏患者可应用粒细胞集落刺激因子。对于合并糖尿病患者，积极控制血糖非常重要［2］，建议空腹或餐前血糖控制目标为6.1~7.8 mmol/L，餐后2 h或随机血糖为7.8~10.0 mmol/L［90］。对于基础病需要长期应用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂患者，如基础病可控，应尽可能降低免疫抑制治疗强度，当丝状真菌感染快速进展时，应停止免疫抑制治疗［55］。对于因基础实体肿瘤/血液系统肿瘤化疗等导致粒细胞缺乏患者，建议应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）等尽快提高循环粒细胞水平［91］。对于COVID-19疑似合并真菌感染的粒细胞缺乏患者，也同样建议尽早使用G-CSF。【推荐意见16】CAPA不推荐常规手术治疗，除非病变累及大血管、心包、胸壁，或患者发生反复咯血或大咯血；CAPM建议诊断后早期手术切除病变；重症COVID-19患者手术风险高，建议有指征的患者由多学科团队讨论后决定是否手术。CAPA首选药物治疗，但如感染灶累及大血管、心包、胸壁或患者发生反复咯血或大咯血等危及生命的情况时，应考虑手术切除感染灶。对于单纯抗真菌药物难以完全控制的局灶病变，也可以考虑手术切除［55］。CAPM常病情进展迅速、预后差，因此在诊断后建议尽早评估手术切除感染灶的可能［92］。但需注意重症COVID-19患者手术风险高，建议有指征患者由胸外科、呼吸与危重症医学科、感染科、手术麻醉科等科室组成的多学科团队讨论后决定是否手术［2］。对于发生反复咯血或大咯血的患者，建议在手术前优先讨论血管栓塞介入治疗的可行性［55］。 图1 CAPA诊疗流程图
 图2 CAPM诊疗流程图
顾问：瞿介明（上海交通大学医学院附属瑞金医院），曹彬（中日友好医院），施毅（南京大学医学院附属金陵医院）主要执笔人：黄琳娜（中日友好医院）；贺航咏（首都医科大学附属北京朝阳医院）执笔组成员：蔡莹、陈玥、郭翎茜、刘智博、王诗尧、吴小静（中日友好医院）；郭建、孙禾（同济大学附属东方医院）；孙文逵（南京医科大学第一附属医院）核心专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈成（苏州大学附属第一附属医院）；程真顺（武汉大学中南医院）；高占成（北京大学人民医院）；郭璐（四川省人民医院）；解立新（解放军总医院）；李琦（陆军军医大学新桥医院）；梁宗安（四川大学华西医院）；刘敏（中日友好医院）；刘正印（北京协和医院）；鲁炳怀（中日友好医院）；罗红（湖南湘雅二院）；潘频华（中南大学湘雅医院）；吴文娟（同济大学附属东方医院）；邢丽华（郑州大学附属第一医院）；徐永昊（广州医科大学附属第一医院）；余跃天（上海交通大学医学院附属仁济医院）；周敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；周庆涛（北京大学第三医院）
|
