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1963 年，挪威医生 Kare Berg 首次发现脂蛋白（a）[Lp(a)]。随着最近全基因组关联研究的出现以及孟德尔随机化方法的大规模流行病学调查，才最终获得循证医学证据，认为 Lp(a) 是遗传性的心血管疾病危险因素，也是新治疗干预的潜在靶点。 临床对 Lp(a) 越来越关注，本文结合 2022 年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）《脂蛋白（a）与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄：欧洲动脉粥样硬化协会共识声明》、2022 年美国国家脂质协会（NLA）《Lp(a) 在临床实践中的应用共识》以及 2022 年北京心脏学会《脂蛋白（a）与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》，对 Lp(a) 的相关内容及临床建议进行总结。 Lp(a) 属于低密度脂蛋白（LDL）样脂蛋白颗粒。电镜下 Lp(a) 呈圆球型，直径约 21 nm，密度约 1.05～1.10 g/mL。Lp(a) 主要由 LDL 样颗粒和载脂蛋白 a [Apo(a)] 组成，两者以二硫键共价结合（图 1）。Apo(a) 是 Lp(a) 独特的分子结构，是一种亲水性蛋白质，占 Lp(a) 总量的 25%～40%。Apo(a) 是一种高度多态性的糖蛋白，几乎完全由肝脏合成和分泌。Apo(a) 由 6 号染色体上的 LPA 基因进行编码，该基因从附近的纤溶酶原（PLG）基因进化而来。因此，Apo(a) 蛋白与纤溶酶原具有同源性。Apo(a) 主要由 10 个同源的 kringle Ⅳ 结构域（KⅣ）、1 个 kringle Ⅴ结构域和 1 个非活性蛋白酶区组成。其中 KⅣ2 以可变数量的重复序列存在，其拷贝数为 2～40，决定了 Apo(a) 分子质量和大小。由此可见，KIV2 结构域的重复数量不同导致了 Apo(a) 的多态性，进而决定了 Lp(a) 的分子量及血浆浓度。Lp(a) 合成和代谢的全貌至今仍未完全阐明。Lp(a) 上的 Apo(a) 仅在肝脏中合成，但 Lp(a) 的组装地点尚未明确，可能在肝细胞内、狄氏间隙或血液循环中完成。目前认为 Lp(a) 主要在肝脏中代谢，但具体分解代谢的作用位点和相关途径尚未确定。
相关临床研究发现，肾脏疾病对 Lp(a) 水平有明显影响，因此推测肾脏可能也参与了部分 Lp(a) 代谢。目前推测 Lp(a) 的代谢涉及多个受体通路，包括清道夫受体 B 型、纤溶酶原受体和 LDL 受体（LDLR）家族成员。目前 Lp(a) 发挥的生理功能仍不清楚，推测可能参与伤口早期的修复。当组织损伤时，Lp(a) 被「捕获」至伤口处，通过招募炎症细胞，激活血小板，抑制纤溶而发挥促血栓的作用。
Lp(a) 可能具有比 LDL-C 更强的致 ASCVD 特性。在所有脂蛋白中，Lp(a) 是氧化磷脂（OxPLs）的最大结合载体，后者可能是 Lp(a) 致病性的关键。OxPL 能够发挥重要的促炎、促动脉粥样硬化作用，并且可以促进瓣膜间质细胞（VIC）的炎症反应和成骨分化，参与 ASCVD 和 AVS 的发病和进展。不仅如此，给予 OxPL 中和抗体抑制其活性，可以显著延缓 VAS 的病情进展。目前，流行病学和遗传学证据不支持 Lp(a) 升高与静脉血栓形成相关。Lp(a) 浓度范围个体化差距较大，主要（> 90%）由 LPA 位点的遗传变异性决定。LPA 基因在 2 岁时已完全表达，5 岁时，Lp(a) 通常已达到成人水平。KⅣ2 的重复多态性解释了 30~70% Lp(a) 水平变异性。种族也会影响 Lp(a) 浓度。英国生物样本库数据表明，中国人、白人、南亚人和黑人个体的 Lp(a) 中位数依次增加（分别为 16、19、31 和 75 nmol/L）。Lp(a) 浓度存在性别差异，男性中 Lp(a) 保持相对恒定，而在女性中，Lp(a) 水平在更年期往往会增加。Lp(a) 在严重的急性期疾病中较低，但在多种急性和慢性炎症中较高。生活方式干预对 LP(a) 的影响很小。（1）apo(a) 中 KⅣ2 的可变数量的重复序列导致 Lp(a) 的大小呈现多态性，这是 Lp(a) 测定标准化的最大困难；（2）目前缺乏 Lp(a) 实验室检测的标准，不同检测方法未采用国际公认的统一标准物质和溯源程序为校准品定值。理想情况下，应选择识别 KⅣ2 可变区以外且不与纤溶酶原交叉的特异性单克隆抗体，并以 nmol/L 报告。但基于目前现状，报告结果以质量单位或者摩尔单位表示均可（摩尔单位最佳），但不推荐采用固定转换系数将质量单位直接转换为摩尔单位。目前美国华盛顿大学西北脂类研究实验室（NWLRL）使用抗 Apo(a) KⅣ9 型表面决定簇 a-40 和 KⅣ8 型表面决定簇 a1-1 单克隆抗体建立的 Sandwich ELISA 方法被认为是现有「金标准」检测法。2003 年 WHO 确定 SRM-2B 为 Lp(a) 免疫测定二级参考物质（WHO/IFCC SRM-2B）。个体血浆 Lp(a) 水平主要由遗传基因决定，因此在一生中保持相对稳定。全球约 20% 人口的 Lp(a) > 50 mg/dL。根据流行病学和遗传学证据以及 ESC 及 AHA 指南，每个成年人的一生中至少应考虑检测一次，以识别那些遗传性 Lp(a) 水平增高的人群。除一些特殊情况（例如肾脏或肝脏疾病、急性感染）外，若检测的 Lp(a) 在理想水平，则不需要重复测定。在青少年中，当有缺血性卒中病史，或父母具有早发 ASCVD 病史而没有其他明确的危险因素时，建议进行 Lp(a) 检测。由于 Lp(a) 水平可能会随着发育逐渐升高，因此可能需要进行多次复查。尽管 Lp(a) 与心血管结局之间呈现线性相关，但由于不同种族间 Lp(a) 浓度存在差异，因此不同种族的 Lp(a) 风险增高的阈值也不同。根据现有研究和荟萃分析，导致 ASCVD 的风险增高的 Lp(a) 水平约在 30～50 mg/dL（75～125 nmol/L）之间。不同国家指南和共识中推荐的 Lp(a) 升高的阈值并不一致：2016 年加拿大心血管学会（CCS）血脂异常管理指南：Lp(a) > 30 mg/dL 界定为 CVD 风险增高的危险因素。
2022 年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）《脂蛋白 (a) 与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄：欧洲动脉粥样硬化协会共识声明》：建议使用带「灰色地带」的阈值范围，将 Lp(a) < 30 mg/dL（75 nmol/L）作为排除标准，Lp(a) > 50 mg/dL（125 nmol/L）作为增高阈值，30 mg/dL < Lp(a) < 50 mg/dL（75~125 nmol/L）「 灰色」区域。
2022 年美国国家脂质协会（NLA）《Lp(a) 在临床实践中的应用共识》：Lp(a) > 50 mg/dL 为风险增加切点。
2022 年北京心脏学会《脂蛋白（a）与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》：建议将 30 mg/dL 作为中国人群 Lp(a) 的风险增高切点。
2023 年中国血脂管理指南：以 Lp(a) ≥ 30 mg/dL 为风险增高的切点。
目前尚缺乏有效降低 Lp(a) 水平的治疗方法，目前也无药物获批专用于降低 Lp(a)。降低总体 ASCVD 风险； 控制伴随的其他有临床意义的血脂异常。
ESC Lp(a) 专家共识建议对 Lp(a) 水平升高的患者进行早期强化管理。建议对 LDL-C、血压、血糖和生活方式因素进行个性化管理，同时考虑基线心血管风险和未经治疗的 Lp(a) 水平，以充分降低 ASCVD 风险，以减轻 Lp(a) 水平升高引起的风险增加。尽管健康饮食、运动等生活方式治疗无法直接降低 Lp(a) 水平，但是通过积极控制其他可改变的心血管危险因素，对于降低 Lp(a) 升高患者的总体心血管风险仍然具有十分重要的意义。有研究显示他汀治疗可轻度升高血 Lp(a) 水平，但积极降低 LDL-C 可以降低患者的 CVD 风险。因此，部分 Lp(a) 升高的患者可能会从更积极的他汀治疗中获益。烟酸可使 Lp(a) 水平降低约 23%。但 AIM-HIGH 研究和 HPS2-THRIVE 研究显示，在他汀的基础上加用烟酸并未降低 ASCVD 高危患者的 CVE 风险，反而会增加严重不良事件。因此，不建议使用烟酸降低 Lp(a)。PCSK9 抑制剂可使 Lp(a) 水平降低约 20%~30%。2022 年北京心脏学会《脂蛋白 (a) 与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》指出，对于 Lp(a) ≥ 30 mg/dL 的 ASCVD 患者，应尽可能使用中等强度他汀联合依折麦布治疗使其 LDL-C 达标，包括加用 PCSK9 抑制剂。但考虑药物经济学和现有证据，不推荐以降 Lp(a) 为首要目的应用 PCSK9 抑制剂。LA 后即刻对于 Lp(a) 的降幅可达 50%~70%，一周内的平均降幅约为 30%~35%。但鉴于 LA 的局限性（操作复杂、有一定并发症风险，费效比低和国内能开展 LA 的中心非常有限等），2022 年北京心脏学会《脂蛋白（a）与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》不推荐 LA 常规用于治疗 Lp(a) 增高的患者。但对于经充分降 LDL-C 治疗以及控制其他危险因素后，Lp(a) ≥ 60 mg/dL，且动脉粥样硬化进行性加重的患者，可采用「医生与患者沟通决策模式」，酌情选用 LA 治疗。2022 年 EAS《脂蛋白（a）与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄：欧洲动脉粥样硬化协会共识声明》建议：如果已经对患者的心血管危险因素进行了最佳管理，但 Lp(a) 仍非常高且心血管疾病仍显著进展的，可考虑 LA。[1] 脂蛋白 (a) 与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议 [J]. 中国循环杂志. 36(12):1158-1167 [2] Ronenberg Florian,Mora Samia,Stroes Erik S G et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement.[J] .Eur Heart J, 2022, 43: 3925-3946. [3] Wilson Don P., Jacobson Terry A., Jones Peter H., Koschinsky Marlys L., McNeal Catherine J., Nordestgaard Børge G., Orringer Carl E.(2022). Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol, 16(5), e77-e95.
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