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本文一作：Roopender Kumar 通讯作者：Matthew J. Gaunt 通讯单位：University of Cambridge 文章链接：https://www./articles/s41586-020-2213-0 今天，分享一篇方法学研究成果，该研究以Article形式发表在顶级期刊《Nature》上叔烷基胺在医药和农用化学制剂、天然产物和小分子生物探针中的普遍存在，这激励人们不断开发良好的合成方法。可以说，合成叔烷基胺最可靠的方法是羰基还原胺化法，它包括两个基本步骤:仲烷基胺与脂肪醛缩合形成全烷基亚胺离子，随后用氢化物试剂还原。通过原位生成的烷基片段与烷基-亚胺离子的偶联，已经寻求了该反应的“高阶”变体的直接策略。然而，尽管经过了广泛的努力，“羰基烷基化胺化”的成功实现尚未实现。在这里，我们提出了一个实用的和通用的合成叔烷基胺通过烷基自由基加成到全烷基-亚胺离子。该过程由可见光和硅烷还原剂促进，其触发不同的自由基起始步骤以建立链式过程。这种操作简单、无金属、模块化的转化通过醛和仲胺与烷基卤化物的偶联形成叔胺，没有结构限制。这些易于获得的前体的结构和功能多样性为复杂叔胺的流线型合成提供了一个通用和灵活的策略。
羰基还原胺化反应是制备线性叔烷基胺的有效方法；然而，支链胺的合成更具挑战。仲烷基胺与二烷基酮的缩合通常是缓慢的，可能需要使用活化剂;二烷基酮也不像醛那样容易得到，可能需要多步合成。一种将烷基直接添加到醛衍生的烷基-亚胺离子上的方法可以避免这些问题，并且通过利用三种而不是两种可编程的原料合成叔烷基胺，可以增加产物的复杂性。不幸的是，这种多组分策略的最合乎逻辑的方法——将常见的有机金属亲核试剂直接添加到烷基-亚胺离子中——很少能成功地提供叔烷基胺产品。有机金属试剂(如格氏试剂和烷基锂试剂)很少与烷基醛和仲烷基胺原位形成的亚胺离子相容，因此需要预先形成和分离不稳定的亚胺离子。此外，这些有机金属试剂的高碱度导致毗邻铝离子碳氮双键的C-H键竞争性地去质子化，从而大大限制了该过程的范围。活性较低的锌或铈基有机金属化合物也表现出有限的范围，并且仅限于活化的烷基碎片。Petasis反应在胺组分中提供了更广泛的范围，但对羰基和有机硼衍生组分有特定的底物要求。
然而，碳氮双键的低亲电性意味着在氮原子(R1)或羰基组分(R2)上使用活化基团对于使亚胺衍生物与烷基自由基充分反应是必不可少的，从而限制了这些反应在下游合成叔胺目标方面的范围和实际应用
在我们开发一种直接羰基烷基化胺化(CAA)方法的过程中，我们提出在原位生成的带正电的烷基胺离子上添加中性碳中心自由基，将避免对辅助活化亚胺的需求，并提供一步合成叔烷基胺的方法。据我们所知，除了1991年的一个例子外，还没有报道过将烷基自由基直接在分子间加成到烷基亚胺离子上的基本步骤，在这个例子中，用紫外线照射有机汞盐，产生烷基自由基，烷基自由基被添加到甲醛衍生的亚胺离子上。将中性亲核烷基自由基加到烷基-亚胺离子上，会得到一个氨基自由基阳离子，这种阳离子可以通过氢原子转移而被截获，形成质子化的叔烷基胺。以自由基为基础的CAA需要协调多个同时发生的事件以形成反应性中间体，每个中间体都能够遵循竞争性和有害的反应途径。
例如，有必要保持高浓度的反应性烷基-亚胺离子，以便有效地参与初始的烷基自由基。此外，影响氢原子转移的试剂必须能够快速拦截瞬态胺基阳离子，但不能还原胺离子。在这里，我们通过开发模块化和高效的CAA来实现我们的假设，这种方法将三种丰富的原料-仲胺，醛和烷基卤化物-在一个步骤中结合起来。该策略的一个关键部分是使用可见光在温和条件下促进自由基起始步骤，导致复杂叔烷基胺的实际和一般合成。最初的研究集中在N-甲基苄胺(1a)、氢肉桂醛(2a)和2-碘丙烷(3a)之间的代表性反应上： 
开始，适用AIBN和三正丁基锡处理，仅检测到痕量的期望产物。随后，使用三（三甲基硅基）硅烷替代三正丁基锡，能够检测到小于10%的目标化合物。进一步添加TBSOTf，产率提升至75%，但是观察到25%的还原胺化产物，反应的选择性还较差。该条件下，三正丁基锡替换三（三甲基硅基）硅烷，结果仅能获得还原胺化产物（84%）。随后，作者调整了试剂的用量，并且增加了40 W蓝光，反应收率提高至92%，并以80%分离收率得到叔胺。
可以看到，多样性的胺底物都可以兼容该反应条件，并能够提供良好至优秀的产率
进一步反应尝试，胺、醛和烷基碘都有非常好的适用范围
这种CAA策略的一个主要优势是它的模块化;该反应所需的三种丰富的原料中的每一种都有大量的偶联伙伴，这意味着结构和功能的多样性可以很容易地编程到叔胺产品中。使用该方法，一步即可对结构复杂的药物进行后期官能团转化；并且可以高效、快速获得结构多样性的叔胺。Guant教授团队开发的这个叔胺制备方法，具有模块化合成的优势，并且三个片段都是大量、易得的组分，能够通过交叉兼容性，制备生产结构复杂多样的叔胺，这对于探究不同叔胺的性质提供了非常好的方法
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