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本文引用格式：张雅慧，王丹，刘云峰，等. 选择性宫内生长受限中发育正常胎儿围产期特点及生后早期循环功能变化[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(3): 188-195. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903- 20231031-00294. 摘要 目的 探讨不同分型选择性宫内生长受限（selective intrauterine growth restriction，sIUGR）的发育正常胎儿（大胎儿）围产期特点及生后早期循环功能的变化。 方法 回顾性纳入2018年2月至2022年8月于北京大学第三医院宫内诊断sIUGR，且生后转入新生儿重症监护病房的sIUGR大胎儿91例。比较不同分型sIUGR大胎儿的围产期情况、临床指标及超声心动图评估的心功能变化。采用单因素方差分析和LSD检验、Kruskal-Wallis H检验、χ2检验及Bonferroni校正检验进行统计学分析。 结果 出生胎龄、出生体重和胎盘重量在Ⅱ型sIUGR大胎儿中分别为（30.6±1.5）周、（1 503.9±286.4） g和（548±120） g，在Ⅲ型中分别为（30.5±2.3）周、（1 523.5±424.4） g和（560±109） g，均小于Ⅰ型患儿［分别为（33.0±1.7）周、（2 022.1±372.3）g和（630±131）g］（LSD检验，P值均<0.05）；Ⅱ型和Ⅲ型患儿生后住院时间均长于Ⅰ型［36.0 d（27.0～43.0 d）和32.0 d（15.0～47.0 d）与17.0 d（9.5～22.0 d）］，因胎儿窘迫导致早产的比例均高于Ⅰ型［63.6%（21/33）和75.0%（15/20）与31.6%（12/38），χ2值分别为7.30和9.93］（Bonferroni校正， all P<0.017）；Ⅱ型生后使用血管活性药物的比例高于Ⅰ型［45.5%（15/33）与18.4%（7/38）， χ2=6.04，P=0.014］。室间隔厚度在Ⅲ型大于Ⅰ型和Ⅱ型［（4.4±1.4）与（3.8±0.9）和（3.3±0.9） mm］；Ⅲ型左心室游离壁厚度大于Ⅰ型［（4.6±1.3）与（3.1±0.7） mm］，Ⅰ型大于Ⅱ型［（2.7±0.6） mm］；左心室舒张末期内径、右心室流出道内径、右心室前后径和肺动脉内径在Ⅰ型均大于Ⅱ型和Ⅲ型［左心室舒张末期内径：（15.0±2.1）与（13.4±2.3）和（12.3±3.2） mm；右心室流出道内径：（8.7±1.4）与（7.3±1.4）和（7.1±0.8） mm；右心室前后径：（7.1±1.5）与（6.5±0.9）和（6.4±1.0） mm；肺动脉内径：（6.8±1.1）与（6.3±0.9）和（6.3±0.8） mm］（LSD检验，P值均<0.05）。 结论 与Ⅰ型sIUGR大胎儿相比，Ⅱ型和Ⅲ型sIUGR中的大胎儿出生胎龄及体重小，胎儿窘迫比例高，需加强围产期及生后早期的动态监测和循环支持。Ⅲ型患儿生后早期存在左心室壁及室间隔增厚，可能导致心室舒张功能储备力减低，故应对Ⅲ型患儿生后早期的心肌舒张功能进行重点评估和监测。 【关键词】 单绒毛膜双羊膜囊；选择性宫内生长受限；心功能；超声心动图 基金项目： 北京市自然科学基金（M22018） 单绒毛膜双羊膜囊（monochorionic diamniotic，MCDA）双胎因具有特征性的胎盘结构及交通血管，会影响宫内两胎儿间的血流动力学平衡和稳定。选择性宫内生长受限（selective intrauterine growth restriction，sIUGR）是MCDA双胎妊娠合并症之一，其不良围产结局及胎儿神经系统损伤风险均明显高于正常MCDA双胎［1］。sIUGR与胎盘份额不均、特殊的胎儿间血管吻合模式以及表观遗传学、分子生物学因素相关［2-3］。sIUGR胎儿生后临床表现复杂多样，病程进展迅速，治疗难度大，其临床管理仍未达成共识［4］。因sIUGR双胎宫内胎盘份额占比不均，且胎儿持续存在胎盘血管交通，使得sIUGR中发育正常胎儿（大胎儿）宫内可能存在循环过负荷状态［5］。生后脐带结扎及呼吸循环转换进一步加重了sIUGR双胎的血流动力学波动，因此生后早期需要严密的循环功能监测。sIUGR可分为3型，不同分型间因宫内血液交通模式存在差异，生后的循环功能受累程度不尽相同。分析比较3型间患儿生后循环及血流动力学指标和参数，有助于判断各分型间疾病严重程度差异，调整临床治疗策略，评估病程进展及预后。但目前对于sIUGR大胎儿生后的心脏结构、心肌厚度及循环功能的研究较少。故本研究旨在探讨不同分型sIUGR大胎儿的生后早期循环功能变化，为产前咨询、孕期监测及生后管理提供参考。
资料与方法
一、研究对象 本研究为回顾性病例分析。 1.纳入标准：2018年2月至2022年8月，宫内诊断sIUGR且生后即转入北京大学第三医院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的大胎儿。 2.排除标准：（1）孕母存在严重妊娠合并症（妊娠合并心力衰竭、重度贫血、肿瘤、免疫性疾病致多脏器受累等）；（2）双胎均生长受限；（3）宫内已进行干预治疗；（4）胎儿存在心脏结构畸形或染色体异常；（5）宫内提示合并双胎输血综合征、双胎贫血-红细胞增多序列征、双胎动脉反向灌注序列征；（6）生后36 h内未进行超声心动图检查。 研究期间，129例大胎儿符合纳入标准。排除38例［孕母存在严重妊娠合并症2例，双胎均生长受限6例，合并先天性心脏结构畸形2例，宫内曾干预治疗1例，合并双胎输血综合征9例，合并双胎贫血-红细胞增多序列征2例，生后36 h内未进行超声心动图检查16例（设备条件限制）］，余91例纳入分析。 本研究经过本院伦理委员会批准（M2024056）。
二、研究方法 1.sIUGR诊断标准及分型：MCDA双胎中一胎超声估测体重小于同孕龄胎儿体重第10百分位，另一胎估测体重正常，或两胎儿估测体重差异≥25%［6］。根据sIUGR中生长受限胎儿（小胎儿）的脐动脉舒张期血流频谱特点，将其分为3型。Ⅰ型：血流频谱正常；Ⅱ型：持续性舒张末期血流消失或反向；Ⅲ型：间歇性舒张末期血流消失或反向［7］。 2.病例资料：查阅病历系统，记录母亲孕期及围产期信息，包括分娩时年龄、孕产次、分娩方式、是否辅助生殖技术受孕、孕期合并症及早产原因。其中，早产原因指导致早产的首要因素，包括择期分娩（医源性因素）、母亲因素（母体疾病状态控制不佳）、胎儿窘迫（胎心监护异常［8］）、未足月胎膜早破（临产前胎膜自发破裂，且发生于孕37周前［9］）。记录患儿基本信息：胎龄、出生体重、性别、双胎间出生体重差［（大胎儿出生体重－小胎儿出生体重）/大胎儿出生体重×100%［10］］、胎盘异常（帆状胎盘、球拍状胎盘）、脐带异常（脐带边缘插入、帆状附着、密螺旋、脐带假结）、胎盘重量、生后窒息（1或5 min Apgar评分≤7分，伴脐动脉血气pH值<7.2［11］），行超声心动图检查时记录的患儿呼吸、心率、血压以及超声心动图指标及住院时间。 3.超声心动图：所有患儿均于生后36 h内行床旁超声心动图检查。采用mindrayM7床旁超声仪，探头频率4～10 MHz。心脏超声数据测量方法参照美国儿童超声心动图指南及标准和美国NICU超声心动图实践指南［12］。记录参数：（1）心脏结构：左心室及右心室舒张末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度；（2）心脏功能：左心室射血分数、二尖瓣及三尖瓣E/A峰、三尖瓣反流程度、肺动脉内径、肺动脉收缩期流速及肺动脉高压程度。 4.分组及分析：91例患儿按sIUGR分型分为Ⅰ型38例，Ⅱ型33例，Ⅲ型20例。比较不同分型间基本信息、围产期资料、母体因素、临床及超声心动图指标的差异。
三、统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料采用
结果
一、3型sIUGR大胎儿基本信息及围产期资料比较 1.基本信息：Ⅰ型sIUGR大胎儿出生胎龄、出生体重及胎盘重量均大于Ⅱ型及Ⅲ型（LSD检验，P值均<0.05），而住院时间短于Ⅱ型及Ⅲ型（Bonferroni校正，P值均<0.017）。Ⅱ型与Ⅲ型间胎龄、出生体重及胎盘重量比较，以及3型sIUGR大胎儿间性别构成、双胎间出生体重差、胎盘/脐带异常发生率及生后窒息发生率比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表1。 91例患儿均早产，无院内死亡发生，1例sIUGR Ⅲ型患儿于生后16 d因新生儿坏死性小肠结肠炎行手术治疗，效果良好，于生后91 d出院。 2.围产期资料比较：与Ⅲ型相比，Ⅰ型母亲子痫前期发生率较高（χ2=6.16，P=0.010），胎儿窘迫导致早产的发生率在Ⅰ型低于Ⅱ型和Ⅲ型（χ2值分别为7.30和9.93，P值均<0.017）。3型间其他围产期情况差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表1。
二、3型sIUGR大胎儿早期循环功能比较 Ⅲ型室间隔厚度大于Ⅰ型和Ⅱ型；左心室游离壁厚度在Ⅲ型最厚，Ⅱ型最薄；Ⅰ型左心室舒张末期内径、右心室流出道内径、右心室前后径和肺动脉内径均大于Ⅱ型和Ⅲ型（LSD检验，P值均<0.05），血管活性药物应用比例在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型分别为18.4%（7/38）、45.5%（15/33）和45.0%（9/20），Ⅰ型低于Ⅱ型（χ2=6.04，P=0.014）。3型间基础心率、血压、左心室射血分数、肺动脉收缩期流速、二尖瓣和三尖瓣E/A以及中-大量三尖瓣反流和中-重度肺动脉高压发生率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表2。
讨论 sIUGR在MCDA双胎中的发生率为10%～15%。由于早期卵子细胞质分配不均、胎盘份额占比差异大、脐带入口异常及胎儿间血管交通等因素［1，13-14］，sIUGR胎儿及新生儿围产期患病率及死亡风险均高于正常双胎妊娠。95%的MCDA病例存在双胎间的血管吻合，其类型主要有胎盘表面的动脉-动脉吻合、静脉-静脉吻合及绒毛小叶深部的血管水平的动脉-静脉吻合，而双胎间血管沟通正是MCDA双胎血液循环的特征性表现，影响围产期胎儿及新生儿的自然病程和结局［1，15］。一般情况下，sIUGR大胎儿血容量大，宫内生长发育基本正常，多通过吻合血管形成以大胎儿向小胎儿分流为主的双向分流，大胎儿可将富含营养物质的血液输送给小胎儿，代偿其胎盘功能及占比份额不足，以改善小胎儿预后［16-17］。但血管吻合模式在sIUGR 3种分型中存在差异，两胎儿在宫内即存在心脏负荷改变，影响预后［1，18］。
一、对妊娠及围产期结局的影响 本研究发现，sIUGRⅠ型大胎儿出生胎龄、体重及胎盘重量均高于其他分型，而住院时间短于其他分型，原因可能是sIUGRⅠ型胎盘间占比差异小，双胎间的血管吻合与无合并症MCDA双胎更为接近。sIUGRⅠ型双胎间的吻合血管可允许双向血流，大胎儿可通过长期相对缓和的血液输送帮助小胎儿发育和生长，避免或减轻了sIUGR胎儿宫内缺氧缺血，从而延长孕周［1，19］。sIUGRⅡ型血管吻合直径较小，多为动脉-静脉吻合，仅允许单方向血流通过，更易进展为双胎输血综合征，导致不良妊娠结局［1，7，18-19］。尽管Ⅲ型sIUGR大多存在直径>2 mm的动脉-动脉吻合支，可以将大胎儿血液传送给小胎儿，一定程度上弥补胎盘份额不均引起的小胎儿宫内慢性缺氧缺血导致的生长受限［16］，但此类血管吻合模式在宫内极不稳定，会在小胎儿一过性心动过缓或者血压偏低时，短时间内出现大量的大胎儿向小胎儿输血，短时间内即出现严重血流动力学紊乱，导致疾病进展恶化，造成不良妊娠结局，故Ⅲ型患儿胎龄及出生体重同样较小。既往研究显示，Ⅱ型双胎间出生体重差在3种分型中最高，提示Ⅱ型宫内双胎间可能存在更加明显的胎盘份额差异，双胎间血液沟通不能代偿胎盘份额占比不均［20］。本研究中Ⅱ型双胎间出生体重差有高于Ⅰ型及Ⅲ型的趋势，但差异并无统计学意义，考虑与本研究入组病例较少有关。
二、母亲孕期及围产期影响因素 本研究结果显示，sIUGRⅡ型及Ⅲ型患儿早产原因多为胎儿窘迫，占比明显高于Ⅰ型，提示Ⅱ型及Ⅲ型胎儿因胎盘及宫内双胎间血流动力学变化，更易发生宫内情况恶化。既往研究显示，大多数Ⅱ型sIUGR因胎盘份额占比差异大，双胎间血液交通代偿不足，多在妊娠30周前即出现宫内情况恶化导致早产，且围产儿死亡风险较高［21］。对于sIUGRⅢ型而言，因为有较大动脉-动脉吻合的存在，可因小胎儿一过性的心动过缓或血压过低，短时间内出现严重的血流动力学变化，造成急性双胎间输血，从而导致早产等不良围产结局［7，22］。而Ⅰ型sIUGR双胎早产原因主要为医源性的择期分娩及母亲因素。考虑与本型双胎间血液交通相对平衡，宫内血流动力学相对稳定，造成胎儿宫内缺氧、恶化且病情迅速进展的风险较低，多可在给予密切监测的情况下选择继续妊娠至更大孕周进行择期分娩。 本研究显示，Ⅰ型患儿母亲的子痫前期发生率高于Ⅲ型，而3型间母亲年龄、孕产次、接受辅助生殖技术受孕、剖宫产、妊娠期糖尿病、肝内胆汁淤积症及产后出血发生率差异均无统计学意义。考虑可能是本研究例数较少，暂未发现母体因素对于sIUGR大胎儿宫内及生后循环功能的发生和发展有影响，确切结果有待后续进一步研究。
三、循环功能 1.对生命体征的影响：本研究中，sIUGR 3型间的基础心率、血压差异均无统计学意义。但Ⅱ型患儿应用血管活性药物的比例明显高于Ⅰ型。由此可见，相较Ⅰ型sIUGR患儿，Ⅱ型患儿因出生胎龄小、体重低，心脏发育不成熟，储备力弱，动脉导管未关闭，更易出现循环系统并发症，需要维持循环稳定［23］。故对于出生胎龄小、出生体重低的患儿，早期应给予更加密切的循环监测，必要时予以更加积极的循环支持治疗，以维持心率、血压等基本生命体征稳定。 2.对心脏结构的影响：本研究发现，Ⅲ型sIUGR大胎儿的室间隔厚度、左心室游离壁厚度高于其他型。心脏室壁增厚与高动力型的循环状态密切相关。Ⅲ型sIUGR胎盘因存在粗大的动脉-动脉血管吻合，生长发育正常的大胎儿不仅需要供给自身生长发育，还有一部分通过胎盘吻合血管输送给小胎儿，故其心脏前负荷增高，易造成心肌细胞过度增生代偿，最终出现心肌增厚的表现［1］。同时，由于sIUGR小胎儿体内存在较高水平的血管活性物质及应激激素，可通过双胎间的血管沟通传递给大胎儿，可能使大胎儿心脏收缩力及排出量加大，甚至引起血压升高，导致双胎间压力阶差进一步增大，大量的血液短时间内经吻合血管流入小胎儿体内，加重了双胎的心脏负担，导致宫内情况恶化，甚至导致早产［5，24-25］。因此，Ⅲ型sIUGR大胎儿生后早期的室壁厚度大于Ⅱ型及Ⅰ型，可能与宫内双胎间粗大的血管吻合，过度的血液交通，以及异常增高的血管活性物质相关。本研究Ⅲ型sIUGR大胎儿中，20%（4/20）于生后2～4 d出现血压升高，但监测心脏超声并未见心肌肥厚加重、流出道梗阻等异常征象，心肌肥厚及血压增高均于生后2周基本恢复，且未监测到高血压，与不良心血管预后无明确相关性。考虑这种心肌细胞状态为反应性，随着生后脐血流切断，心脏容量负荷减少，并且阻断了来自小胎儿经血管沟通输送而来的血管紧张素及内皮素等血管活性物质，从而引起压力负荷减少［5，25-26］。Ⅰ型患儿左心室游离壁厚度大于Ⅱ型，原因考虑与患儿出生胎龄、出生体重和宫内生长发育时间长短有关［27］。Ⅰ型sIUGR双胎宫内存在的胎盘血管交通支数量较少，内径较小，故双胎间血液交互较为温和，不会引起大胎儿较大的血流动力学波动及心肌细胞变异，从而不易导致心肌肥厚或心室壁增厚。Ⅰ型sIUGR大胎儿的左心室舒张末期内径、右心室前后径、右心室流出道及肺动脉内径大于其他两型。考虑影响sIUGR 3种分型间心腔及大血管内径发育的主要因素仍为患儿宫内生长发育时长［27］。sIUGRⅢ型虽存在室壁增厚，但未出现心室扩大、大血管增粗及流速减低等循环异常状态。考虑sIUGR双胎胎盘占比不均衡及特征性的血管交通仅影响了sIUGR大胎儿的心室压力负荷，并未造成显著的容量负荷过重，不至于导致心脏结构改变［28］。本研究中的各型sIUGR大胎儿均未发现类似于双胎输血综合征之受血儿中常见的以右心室流出道梗阻为主要特征的先天性心脏异常，如肺动脉狭窄、肺动脉闭锁等，且肺动脉血流速度均处于正常范围，考虑双胎输血综合征的根本病因为双胎间存在粗大的、仅允许单向血流通过的动脉-静脉吻合支，对双胎血流动力学影响更加显著，更易造成两胎儿间血流灌注失衡、宫内心脏结构发育异常及心血管不良预后。而sIUGR双胎根本病因为胎盘份额占比不均，稳定状态下的sIUGR大胎儿可将氧和营养物质通过其他形式的血管吻合，以较为温和的方式输送给小胎儿，一方面促进了小胎儿宫内生长发育，另一方面减小了双胎间体重差异，延长了小胎儿宫内生存时间。 3.对心功能的影响：sIUGR 3型间左心室射血分数、二尖瓣和三尖瓣E/A比值以及中-重度三尖瓣反流、中-重度肺动脉高压比例差异均无统计学意义。对于出生胎龄及体重相似，生后血管活性药物应用比例等同的Ⅱ型及Ⅲ型sIUGR患儿，Ⅲ型sIUGR大胎儿出生后36 h内左心室收缩功能较强，可能与宫内粗大血管吻合及血液交互的存在，引起慢性长期高动力循环状态相关。对于心脏舒张功能评估，所有分型的sIUGR大胎儿二尖瓣和三尖瓣的E/A平均值均小于1，与正常宫内状态相符。Ⅲ型sIUGR大胎儿三尖瓣与二尖瓣E/A比值偏低于其他2型（尽管差异未见统计学意义），除了考虑心室壁增厚导致心室舒张运动僵硬受限外，同时提示了sIUGR大胎儿生后早期甚至宫内可能已经存在右心储备力减弱甚至舒张功能损害［5，29-31］。
四、本研究的局限性 作为回顾性分析，本研究选择的评估循环功能的指标较为基础和局限，且新生儿循环功能受呼吸支持模式及参数、患儿自身循环容量和临床干预等因素影响，可能会干扰最终的研究结论。未来应进行前瞻性研究，规避相关影响因素，并增加其他心脏功能及容量负荷的评估指标，以对患儿循环功能及血流动力学进行更为精确和全面的评估和监测。本研究主要监测并分析sIUGR大胎儿生后早期处于呼吸循环转换阶段的循环功能，患儿的循环系统功能转归及远期预后有待进一步研究。此外，本研究未设立正常对照组，今后应进行sIUGR双胎与无合并症MCDA双胎的比较研究，以评估MCDA合并sIUGR对围产期或远期转归及预后的影响。 综上，Ⅰ型sIUGR大胎儿围产结局及预后较好，而Ⅱ型及Ⅲ型患儿更易出现因胎儿窘迫导致的早产，生后心功能及血流动力学稳定性差，需要更强有力的循环支持。其中，Ⅲ型患儿多表现为以心室壁增厚为主的心室储备力减低，与其在宫内处于心脏高输出量及高动力循环状态相关。因此，Ⅱ型及Ⅲ型sIUGR大胎儿生后早期更应进行严密的循环功能及血流动力学监测，为临床选择合适的干预治疗措施及时机提供客观、准确的参考依据，以保障患儿顺利度过生后早期的呼吸循环转换，降低不良结局风险，改善预后。 利益冲突 所有作者声明无利益冲突 作者贡献声明 参考文献 [1] Valsky DV, Eixarch E, Martinez JM, et al. Selective intrauterine growth restriction in monochorionic diamniotic twin pregnancies[J]. Prenat Diagn, 2010,30(8):719-726. DOI: 10.1002/pd.2536. [2] Groene SG, Tollenaar L, Slaghekke F, et al. Placental characteristics in monochorionic twins with selective intrauterine growth restriction in relation to the umbilical artery Doppler classification[J]. Placenta, 2018,71:1-5. 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