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本期病例由解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部一病区主任周建辉、医师于茜提供。
主诉：全身乏力伴头晕2月，血肌酐升高20余天。 2023年3月无诱因出现头晕、乏力，伴颜面及四肢水肿和双下肢麻木感，未就诊。 2023年4月28日咳嗽、咳痰、发热、痰中带血，5月1日就诊于格尔木市人民医院，化验提示贫血、白细胞升高、尿潜血3 ，予对症治疗。 2023年5月2日症状加重，伴胸闷、憋气，持续不缓解，夜尿增多，大便少，1月内体重增加4kg。5月5日就诊于青海大学附属医院，查体：呼吸音略粗；腹部膨隆，未见胃肠型及蠕动波；四肢中度凹陷性浮肿。 尿常规：尿蛋白 ，尿潜血 ， ESR:90.00mm/h，Alb:22.9g/L；BUN:17.3mmol/L，SCr:589 ↑umol/L；IgG:1970mg/dL，C3:0.768g/L；MPO Ab：126.2RU/ml；抗GBMIgG:46.0RU/ml; 诊断： 急性肾衰竭; ANCA相关性血管炎; 肾小球基底膜抗体肾病； 肺部感染。 予以降压、抗感染、补液等对症治疗。 2023年5月10日就诊，查体：眼脸轻度浮肿；双下肺呼吸音低，心率98次/分，律齐；双下肢水肿。尿量500ml/日。 超声：双肾：左12.5*5.1*5.5*2.1cm；右11.6*6.3*4.9*1.4cm；右肾周无回声区；双侧胸腔积液；心脏：EF 58%，FS30%；胸部CT：双侧胸腔及叶间裂积液。 化验检查：
主要治疗： 血液透析； 抗感染（莫西沙星5-11 ~ 5-19共9天）； 丙种球蛋白（ 5-11 ~ 5-15 共 5天）； 血浆置换（5-12、5-16、5-18共三次）； 甲强龙40mg（5月11日起）、甲强龙500mg冲击（5-16、5-18、5-20）； 对症支持治疗等。 2023年5月19日就诊于我院，门诊查抗GBM IgG：64.82Ru/ml，MPO 17.39Ru/ml。 1. 2020年8月发现自身免疫抗体异常：MPO 88.9Ru/ml；PR3 阴性；P型ANCA阳性；体液免疫：IgG 1880mg/dl；TSH 64.25mu/L，FT3 1.5pmol/L， FT4 3.9pmol/L，TGAB和TPOAb＞上限。诊断甲减，调整优甲乐治疗。 2.高血压病史4年，血压最高165/90mmHg，未规律服用降压药物治疗，未监测血压。甲状腺功能减退3年，口服优甲乐 50ug 1/日。 3. 患者幼年4岁时无明显诱因右耳听力下降，无流脓；48岁时左耳听力下降，2020年诊断“混合性聋、耳硬化症”，行“右侧鼓室探查I型鼓室成形、听骨链重建、耳屏软骨取出术”。 生于原籍，久居于当地，无特殊接触史，无吸烟史，无饮酒史。已绝经，已婚，生育2男1女，体健。家族中无传染病及遗传病史。 体温:36.6℃，脉搏:98次/分，呼吸:20次/分，血压:120/79mmHg，身高:150cm，体重:65.5 kg , BMI:29.1 kg/㎡。尿量500ml/日，发育正常,营养良好,贫血貌，眼脸轻度浮肿；双下肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音；心率98次/分，律齐；腹软，无压痛、反跳痛，肾脏无叩击痛，无移动性浊音，双下肢水肿。 实验室检查
其他辅助检查 · 心脏超声：EF 66%，主动脉瓣、二尖瓣少量反流； · 泌尿系统超声：双肾大小形态如常，实质弥漫性改变；右肾周无回声区，考虑积液； · 胸部CT：双肺间质性改变；双侧少量胸腔积液； · 颅脑MRI：脑内散在缺血灶； · 心电图：窦性心动过速；ST-T改变 · 腹部、四肢、颈动脉超：正常； 光镜所见： ·PAS 染色：2条皮质肾组织，19个肾小球。 ·肾小球：体积正常。全片见19处新月体（100%，其中8处细胞性新月体，6处细胞纤维性新月体，5处纤维性新月体），其中8处伴节段硬化（42%)，未见全球硬化、球囊粘连。肾小球未见明显系膜细胞增殖及系膜基质增宽，内皮细胞未见明显增殖，大部分毛细血管裆皱缩、开放不良，19个肾小球包曼氏囊壁断裂（100%)。 ·肾小管：见多灶、重度萎缩，肾小管刷状缘广泛脱落，上皮细胞颗粒样变，部分小管上皮细胞再生、重排及空泡样改变，管腔内见少量蛋白管型和红细胞管型。 ·间质：见多灶、重度炎细胞浸润，以淋巴／单核细胞为主，可见少量嗜酸性粒细胞浸润，见多灶、重度纤维化。 ·肾动脉壁：管壁增厚（内膜厚度＞中膜厚度），细动脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞。 ·PAM、MASSON 染色：未见嗜复红物质沉积，基底膜未见增厚。 ·免疫荧光（2个肾小球）：IgG (-)、IgA（-）、IgM（-）、C3（-）、C4 (-)、C1q (-)、Fib (-)。 病理诊断：新月体性肾炎。
血液透析/CRRT、血浆置换（5-29、5-31、6-2、6-4、6-6、6-8）、甲强龙40mg、甲强龙500mg冲击（6-12、6-13、6-14）、 对症支持治疗等。
ANCA相关性血管炎 抗肾小球基底膜病 肾功能不全 肺部感染 高血压2级 甲状腺功能减低症 肥胖症 目前规律血液透析状态，生活自理 1、患者循环抗GBM抗体高，但肾组织免疫荧光全阴性，如何解释？是否诊断抗GBM肾病？Goodpasture综合征？ 2、关于此患者的治疗方案探讨？
图1 IV型胶原的结构和组成 α1和α2，α3和α4，α5和α6异构链的编码基因位于各自的染色体上，但是共用相同的启动子;异构链组成具有器官组织特异性。肾小球系膜IV型胶原由α1和α2链组成，而肾小球基底膜的IV型胶原含有α3、α4和α5链;三条异构链组成三螺旋，并在两端形成短的非胶原结构域(NC1和NC2);胶原纤维呈格子样，NC1结构域之间通过硫亚胺键（S=N）以头头方式相连，NC2结构域之间以蝴蝶结方式连接;相邻NC1结构域组成六聚体;Goodpasture抗原隐藏在六聚体中。
图2 GBM的α345链NC1组成六聚体的构象多样性和不同活性 上图显示的是4型胶原纤维网格的一部分，红色为α3NC1, 绿色为α5NC1，蓝色为α4NC1结构域。显示的几种可能的构象，分别是由硫亚胺键（S=N）交联的稳定构象C-1，非交联的构象C-2，以及NC1六聚体解离形成2个三聚体的构象C-3；在Goodpasture病，C-3可能经历构象变化，导致新的抗原表位形成（在红色α3 NC1和绿色α5NC1），引发抗体生成和进一步结合在C-3和C-4异构体；C-3和C-4是致病型，C-1和C-2与之存在转化潜能；“构象病”；自身抗体在异构体的结合见右半图。
图3 GBM的α345链NC1六聚体中的两个表位EA和EB区的拓扑图 α345NC1六聚体由2个三聚体（合扣在一起）组成，每个三聚体都由α3NC1（红）、α4NC1（蓝）、α5NC1（绿）亚单位构成；上图中显示2个（共6个）硫亚胺键（S=N，图中淡黄色），联接在红色α3NC1和绿色α5NC1，使结构稳定；4个同源区，α3NC1的EA（黄）和EB（櫈）、α5NC1的EA（粉）和EB（紫）；两个EA区的拓扑非常相似，都是一个由二硫键稳定的β折叠，见图中下半部。
图4 Goodpasture自身抗体、Alport同种抗体在体外结合的结构决定因素 两个EA区的拓扑非常相似；EA区的丙19、谷酰24、谷酰28（粉红），暴露在六聚体表面，可以和Alport同种抗体结合；这种结合如图中最右部分，即为Alport综合征患者移植肾发生抗GBM肾病最常见机制；而EA区的亮27、缬29（灰色），因与相邻的α4NC1互作而被隐蔽；当六聚体发生解离，硫亚胺键（S=N）联接的α3和α5形成二聚体， α4分离，原灰色的EA区的亮27、缬29被异常暴露，成为Goodpasture自身抗体的结合关键点；这种结合如图中最左部分，即为Goodpasture病最常见发病机制。
图5为经典和非典型的抗GBM肾病的区别特点 1. 患者肾穿病理以新月体为主，有新有旧，鲍曼氏囊断裂明显，毛细血管袢皱缩、开放不良，纤维素坏死少。ANCA的作用不容忽视，可能由于致病因素持续打击，炎细胞浸润有关。常见AAV患者的肾脏基本病理变化以寡免疫复合物沉积的坏死性新月体性肾炎为特征，此病例考虑ANCA相关肾炎相关，其新月体可以是不同阶段的，与此病例吻合。 2. 患者抗GBM抗体水平升高，综合患者肾脏、肺部情况，考虑诊断good pasture综合征。而循环和组织的免疫荧光差异，几点考虑如下： （1）不除外技术相关问题，或肾活检前曾TPE、激素冲击、血液透析等治疗的影响； （2）补体激活参与抗GBM疾病形成机制，也参与清除免疫复合物，严重的肾小球病变，基底膜结构严重破坏，以至于无法识别线性沉积；文献报道肾组织抗体阴性的和循环抗体阴性的患者，生存期和预后无差； （3）ANCA改变GBM的6聚体结构，尤其在感染等刺激下；此患者考虑抗GBM抗体在肺部产生，在肾脏未见明显沉积；另外与抗原抗体亲和力可能有关。 （4）GBM抗原基因突变、抗GBM抗体结合结构域差异、抗原表位的隐蔽性。 3.治疗。依据文献报道持续TPE治疗直至转阴应该是有效的，而对于组织抗GBM阴性的患者，文献分析肌酐＞500的患者TPE的治疗反而增加感染等相关风险，其余治疗上以基础血液透析治疗，治疗上可以积极予以激素联合环磷酰胺治疗，同时予以磺胺预防感染。 对于此例患者目前考虑经济问题，肾穿病理可见肾小球损伤严重，基于基本的血液透析替代治疗的基础上，血浆置换的实施受限，可予以激素联合免疫抑制剂治疗，密切随访患者病情。 文献复习及病例思路如下： 1. p-ANCA对毛细血管内皮的攻击可能导致GBM损伤并增加GBM表位的表达，从而诱发抗GBM抗体的产生及发展；ANCA诱导的肾小球炎症可能通过改变或暴露α3（IV）NC1结构域的表位来诱发抗GBM过程； 2. GBM抗原基因突变；抗GBM抗体结合结构域差异；抗原表位的隐蔽性； 3. 严重的肾小球病变，基底膜结构严重破坏，以至于无法识别线性沉积； 4. 肾组织处理及保存方式双阳性患者肾脏病理破坏重，更易发生鲍曼囊断裂，更易发生多器官损伤，肾脏存活率及总生存率低；ANCA和抗GBM肾病均可出现鲍曼氏囊断裂； 5. 差异：石蜡处理保存的标本，假阴性概率增加。 基于以上文献分析，考虑为患者循环和肾组织免疫复合物差异的可能原因，因此目前诊断双阳性，即ANCA相关血管炎合并抗GBM肾病。因患者存在咯血症状且抗体水平较高，理论上应继续行血浆置换治疗，但实际考虑经济问题以及当地医院医疗条件限制目前无法实施，因此对于免疫紊乱的控制考虑可予以激素联合环磷酰胺治疗。 新冠之后双阳性病例明显增加，一源论很难解释。可能首先致病性抗原出现，随后致病性IgG抗体出现，再诱发自身免疫激活，IgG抗体成为抗原，引发机体抗原抗体反应。而机体抗原抗体反应各异，由此病例提出的构象、位点变异等等值得深究考虑。 1.Hu X, Shen C, Meng T, Ooi JD, Eggenhuizen PJ, Zhou YO, Luo H, Chen JB, Lin W, Gong Y, Xiong Q, Xu J, Liu N, Xiao X, Tang R, Zhong Y. Clinical features and prognosis of MPO-ANCA and anti-GBM double-seropositive patients. Front Immunol. 2022 Oct 27;13:991469. 2.Faisal M, Shams A, Archichige S, Hamdi A, Akhtar M. A Case Report of Crescentic Glomerulonephritis With Positive Serum Anti-glomerular Basement Membrane Without Linear Glomerular Basement Membrane Immunofluorescent Staining. Cureus. 2022 May 10;14(5):e24879. 3.McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jul 7;12(7):1162-1172. doi: 10.2215/CJN.01380217. Epub 2017 May 17. 4. Li JN, Cui Z, Wang J, Hu SY, Jia XY, Guan Z, Chen M, Xie C, Zhao MH. Autoantibodies against Linear Epitopes of Myeloperoxidase in Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 7;11(4):568-75. 5.Ponticelli C, Calatroni M, Moroni G. Anti-glomerular basement membrane vasculitis. Autoimmun Rev. 2023 Jan;22(1):103212. 6.Marques C, Plaisier E, Cacoub P, Cadranel J, Saadoun D. Mise au point sur la maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou syndrome de Goodpasture [Review on anti-glomerular basement membrane disease or Goodpasture's syndrome]. Rev Med Interne. 2020 Jan;41(1):14-20. French. 7.Bharati J, Yang Y, Sharma P, Jhaveri KD. Atypical Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Kidney Int Rep. 2023 Mar 21;8(6):1151-1161. 8.David J Salant. N Engl J Med . 2010 Jul 22;363(4):388-91. ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考  主办 | 研究中心运行办公室 来源 | 解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部一病区 图文 | 周建辉、于茜 编辑：冯哲、郑颖 校对：迟云霞 |
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来自： limingxin1969 > 《血管炎与抗GBM》
