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近期，又一则重磅消息吸引了抗癌界的眼球—— 2月16日，美国FDA正式批准Lovance Biotherapeutics公司的Lifileucel，用于治疗PD-1、PD-L1治疗后进展的恶性黑色素瘤。 Lifileucel是一种TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法，也是全球首个获准上市的TIL疗法，堪称免疫治疗的又一重要里程碑！ 根据报道，66名经过多种既往治疗失败的进展性黑色素瘤患者，在接受单次 Lifileucel治疗后，总体缓解率达到了36.4%。而传统化疗仅对10% 的患者有效，并且反应持续时间较短。 除了恶性黑色素瘤之外，Lovance开发的多款TIL产品，还将用于不可手术或转移性头颈部鳞癌、非小细胞肺癌以及进展期宫颈癌等。 在Lovance公司的另一种TIL 产品——LN-145的一项临床试验中， 27 名接受过既往化疗的进展期宫颈癌患者，显示出令人鼓舞的初步疗效。 根据报告，在这些患者中观察到 44% 的客观缓解率，其中包括 1 例完全缓解和 9 例部分缓解。 相比之下，二线化疗和免疫疗法对这些患者的客观缓解率仅为 4~14% 。  01 什么是TIL疗法？ TIL和我们之前听说过的CAR-T治疗，都属于过继性细胞疗法（ACT）。 过继性细胞疗法，是利用患者自身的免疫细胞来发现和消除肿瘤。在某些情况下，也可以使用供体免疫细胞。 TIL疗法和CAR-T治疗，都是从患者体内收集T淋巴细胞（T细胞），经过实验室处理后，再回输到患者体内，用于杀灭肿瘤细胞。 不同之处在于，CAR-T疗法所用的T细胞，是从患者的循环血液中收集的。而 TIL 疗法的T 细胞，是从患者的肿瘤组织中收集的。 TIL治疗的基本流程： 先从患者体内采集肿瘤组织，然后从样本中分离出T细胞，在实验室中扩增至数十亿个细胞。 患者在接受TIL疗法前，通常先需要进行短期的淋巴细胞清除（清淋）化疗，然后开始输注TIL细胞。输注后，这些TIL细胞会直达肿瘤，开始发挥作用。 之后，患者会接受一些免疫调节剂治疗，例如白细胞介素2 (IL-2)，用来刺激 TIL 细胞的活性。 02 TIL疗法的原理是什么？ 谈到TIL治疗的原理，首先要说说什么是TIL。 TIL的全称是“肿瘤浸润淋巴细胞”（Tumor-infiltrating lymphocytes）。 大家都知道，淋巴细胞（白细胞的一种）是免疫系统的重要组成部分，能帮助人体抵抗感染和清除患病细胞。 淋巴细胞由 T 细胞和 B 细胞等组成，这些细胞在体内不断巡逻。发现肿瘤病灶之后，淋巴细胞会识别出这些异常细胞，并渗透到肿瘤中，从而形成“肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）”。 TIL细胞进入肿瘤之后，会尝试杀死肿瘤细胞。不过，TIL的杀伤作用也会因为免疫系统的抑制或肿瘤发出的信号而被削弱或阻止。 早在上世纪80年代，美国国家癌症研究所（NCI）的Rosenberg教授团队发现，用白细胞介素2（IL-2培养）的淋巴细胞，在有效裂解肿瘤细胞的同时，还不伤害正常细胞。 他们还发现，这种淋巴细胞可以使小鼠模型的肺肿瘤和肝肿瘤有效的消退。在针对转移性黑色素瘤患者的初步临床试验中，也显示出TIL细胞的良好效果（客观缓解率34%）。 之后的多年里，研究人员继续对TIL疗法的制造和输注方式进行完善。 2011 年，美国国家癌症研究所与Lovance公司签署了合作开发协议，进行更大规模的临床试验，建设制造基础设施，为该疗法获得FDA 的批准铺平道路。  03 TIL与CAR-T的区别是什么？ TIL 和 CAR-T 疗法之间的区别，除了前面说的淋巴细胞的采集途径不同之外，还在于以下几点： CAR-T 细胞治疗是对正常 T 细胞进行基因改造，主要攻击肿瘤细胞的单一抗原靶点。 但对于很多实体瘤（包括脊索瘤）来说，肿瘤内部的异质性很大，肿瘤抗原的表达也很多样，如果缺乏特异性抗原或者只靶向单一抗原，CAT-T治疗的效果可能就非常有限了。 而TIL细胞直接来自肿瘤组织，这些细胞已经识别出癌细胞的多个抗原。这意味着，我们不用对这些细胞进行额外的基因改造，就能让它们瞄准肿瘤。 另外，从肿瘤中提取的TIL细胞是多克隆的，其中包含着许多不同的T细胞克隆，可以识别出多种不同的肿瘤抗原。 因此，TIL疗法对实体瘤的治疗来说更有优势，可以防止肿瘤通过隐藏单个抗原来躲避免疫细胞的攻击。 04 TIL治疗有副作用吗？ 根据一些早期临床试验的数据，TIL治疗具有比较好的安全性。尽管所有的临床参与者，都出现了治疗引起的副作用，但大多数并不危险。 这些副作用通常与TIL的联合治疗有关。例如，在输注Lifileucel之前的短期清淋化疗，以及输注后进行的免疫调节剂IL-2治疗等。 接受淋巴细胞清除化疗的患者，经常会出现血细胞减少症，但可通过人粒细胞集落刺激因子和血液制品输注进行治疗。 其他副作用包括：腹泻、高胆红素血症和氟达拉滨诱导的神经毒性。少部分患者可能出现感染，但都可通过常规化疗后的护理进行预防和控制。 TIL 治疗本身引起的高度毒性非常罕见，并且更可能是白细胞介素2（IL-2）而非TIL本身所引发。 可能发生的副作用包括：急性细胞因子释放综合征引起的发烧、皮肤反应、缺氧等过敏反应。 另外，也有一些与黑色素细胞受损有关的自体免疫反应。35%的病例发生白癜风，15%的病例观察到葡萄膜炎。 总之，与TIL治疗相关的毒性多数是低级别的，可以通过专门的支持治疗进行控制。 另外，研究人员也指出，这些副作用多发生在接受治疗后的两三周内，从长远来看，几乎不会出现新的副作用。 05 TIL治疗能用于脊索瘤吗？ 免疫治疗虽不是脊索瘤的首选治疗手段，但人们一直在研究免疫治疗在脊索瘤中的应用潜力。 例如，PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂、脊索瘤疫苗，以及NK细胞治疗等。 越来越多的证据表明，免疫炎症和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的水平，与脊索瘤对免疫检查点抑制剂的免疫反应相关。 另外，TIL和全身炎症的水平，也会影响脊索瘤的预后。 因此，尽管TIL疗法目前只报告了恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等少数肿瘤的临床试验结果，但小邦大胆的预测，该疗法将来用于包括脊索瘤在内的其他实体瘤治疗的希望非常大！ 实际上，Lovance公司已经开展了TIL治疗骨与软组织肿瘤的临床试验。 招募对象包括骨肉瘤，以及其他骨与软组织肉瘤的难治性或复发患者，预计初步试验将于今年结束。 研究人员预计，那些对PD-1/PD-L1治疗耐药或无反应的患者，TIL疗法或可作为二线治疗。 另外，对于一些肿瘤突变负荷（TMB）低的患者，也可能从专门针对某些新抗原的TIL治疗中受益。  06 TIL治疗还面临着哪些挑战？ 目前，TIL治疗面临的首要问题是生产和交付。 TIL是一种个性化治疗，需要为每个患者定制独特的TIL细胞制品，并且需要高度专业化的生产设施和熟练的人员。 其次，TIL产品的制备需要时间。目前，Lovance公司最快需要22天，也有其他小组报告至少需要 6~8 周的制备时间。但对于一些病情发展迅速的患者来说，这个等待时间可能太长了。 还有就是费用的问题。有消息称，Lifileucel产品的定价为51.5万美金。 与PD-1等免疫治疗相比，TIL疗法的费用堪称“天价”！只有把价格降下来，广大肿瘤患者才有希望接受这种治疗。 另外，要将TIL疗法的治疗范围扩大到脊索瘤等实体瘤，提升TIL的治疗效果，研究人员要做的工作还很多。 例如，如何选择肿瘤反应性的TIL以缩短培养时间和输注数量。如何更好的确定TIL组成和表型，如何识别具有肿瘤抗原特异性的T细胞和“干细胞样T细胞”等，都关系到TIL治疗的临床效果和持久性。 参考文献： Boldt, C. (2021). TIL therapy: 6 things to know. Kumar, A., Watkins, R., & Vilgelm, A. E. (2021). Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer. Frontiers in immunology, 12, 690499. Paijens, S. T., Vledder, A., de Bruyn, M., & Nijman, H. W. (2021). Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era. Cellular & molecular immunology, 18(4), 842-859. Phillips, C. (2024). First Cancer TIL Therapy Gets FDA Approval for Advanced Melanoma. Wang, X., Chen, Z., Li, B., Fan, J., Xu, W., & Xiao, J. (2022). Immunotherapy as a Promising Option for the Treatment of Advanced Chordoma: A Systemic Review. Cancers, 15(1), 264. |
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