替罗非班在预防脑梗死早期神经功能恶化中的应用——来自TREND 研究的总结

先上结论：在发病 24 小时内就诊的非心源性卒中患者中，与阿司匹林相比替罗非班可降低早期神经功能恶化的风险，并且不会增加症状性颅内出血或系统性出血的风险。

背景：急性缺血性脑卒中患者中 5%-40% 在发病后会出现神经功能恶化，导致预后不良。缺血性卒中进展是神经功能恶化的主要原因，尤其是在卒中发生后的最初几天。有两项随机研究表明在大动脉粥样硬化性脑卒中患者（NIHSS＜15分）中阿司匹林联合氯吡格雷可防止早期神经功能恶化，但氯吡格雷药物耐药较常见以及部分卒中患者会出现吞咽困难，限制了双联抗血小板的使用，此外上述研究中即使给予双联抗血小板治疗早期神经功能恶化率仍然较高（3.5%~17.6%）。

替罗非班的是一种起效迅速的非肽类血小板糖蛋白IIb/IIIa受体选择性抑制剂，GPIIb/IIIa受体是一种原型整联蛋白，仅表达于血小板及巨核细胞表面。在被激活后血小板表面的GPIIb/IIIa受体数量可增加至80 000~90 000，并通过与纤维蛋白原的结合使相邻的血小板连在一起，这一步骤被认为是血小板聚集过程的最终通路。

替罗非班在静脉注射后5 min内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间＜30 min，1 h内即可达到稳态血浆浓度。因半衰期短 (1.4~1.8 h)，需要持续给药，大约50%的患者在停药4 h后血小板聚集功能恢复。因此，替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的发生风险。

替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65%，肾脏清除率占血浆清除率的39%~69%；因此，肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率＜30 mL/min的患者，替罗非班的半衰期可延长3倍，此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。

替罗非班被广泛用于急性冠状动脉疾病患者，如果及早使用，可降低血管并发症的风险和血管再通的需要。近年来其在急性缺血性脑卒中的应用也越来越广，其中以“急性非大、中血管闭塞性卒中早期替罗非班治疗临床试验（RESCUE BT2试验）”最为著名。

目前尚不清楚：对于 NIHSS 评分为 4 至 20 分的急性非心源性卒中且患者，如果在发病 24 小时内开始静脉注射替罗非班并持续使用 72 小时，是否可预防早期神经功能恶化，症状性颅内出血的风险何如。故开展了此多中心、开放标签、终点盲法、随机对照研究。

纳入标准：1.年龄 18-80 岁（包括 18 岁和 80 岁）；2.因局灶性脑缺血导致的神经功能缺损，且 NIHSS ≥ 4 分且≤ 20 分；3.症状出现或至最后一次已知完全正常24小时内，并能够在此24小时内完成随机分组；4.能够主动活动瘫痪肢体的肌肉（标准化运动检查评分表≥2，肌力≥2级）；5.获得患者、家属或法律责任人的知情同意。

排除标准：1.接受静脉溶栓或血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者；2.由当地训练有素的调查人员评估确定或疑似心源性栓塞导致的急性缺血性脑卒中；3.由其他已确定病因（包括烟雾病、动脉夹层和动脉炎）引起的急性缺血性卒中；4.卒中前 mRS≥2 或卒中前瘫痪肢体出现运动障碍；5.入院时为孕妇或哺乳期妇女；6.已知的便血、胃肠道出血及任何其他出血，且为抗血小板药物禁忌症者；7.对替罗非班或其溶剂过敏；8.任何严重疾病，如恶性肿瘤、肝硬化、肾衰竭和充血性心力衰竭；9.本次急性缺血性脑卒中 1 年内发生过胃肠道或泌尿生殖道出血；10.患者凝血功能障碍、血小板功能障碍或血小板计数<100*109/L；11.在本次卒中事件的 1 个月内有大手术史或严重外伤史；12.出血性视网膜病变；13.慢性血液透析；14.未控制的高血压，收缩压>180或舒张压 >110 mmHg；15.急性心包炎；16.无法进行随访；17.同时患有其他神经系统疾病，导致随访期间的结果评估复杂化；18.在另一项使用研究性疗法进行持续治疗的研究中，主要终点的随访尚未完成；19.曾参与 TREND 研究的复发性急性缺血性脑卒中患者；20.研究人员判定的其他不易参加的情况。

研究方案

注：NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；IV，静脉注射。

在替罗非班组，静脉注射替罗非班（替罗非班氯化钠注射液），每分钟按体重 0.4 μg/kg 的剂量注射 30 分钟，然后按每分钟 0.1 μg/kg 的剂量持续输注长达 71.5 小时。随后，患者口服阿司匹林。从替罗非班过渡到口服药物时，需要重叠 4 小时。

口服阿司匹林组患者直接口服阿司匹林。

所有入组患者在出现症状后的头 2 周内每天服用 150 至 300 mg阿司匹林，之后每天服用 100 至 300 mg阿司匹林以进行二级预防。

结果：2020 年 9 月 12 日至 2023 年 3 月 31 日期间，中国 10 家综合性卒中中心共筛查了 682 名患者。研究共纳入 425 例患者（62.3%），其中替罗非班组 213 例，阿司匹林组 212 例。

两组患者的基线特征相似。425 名患者的中位（IQR）年龄为 64.0 岁（56.0-71.0 岁）；124 名患者（29.2%）为女性，301 名患者（70.8%）为男性。入院时，替罗非班组的NIHSS评分中位数（IQR）为5.0（4.0-7.0），阿司匹林组为5.0（4.0-8.0）。NIHSS小于10分的患者占85.6%。3.8%的患者随机化前使用双联抗血小板聚药物，29.9%的患者随机化之前使用单一抗血小板药物。从卒中发生到随机化的中位（IQR）时间，替罗非班组为 12.5 小时（7.8-19.2 小时），阿司匹林组为 10.5 小时（6.6-21.0 小时）。238 名患者（56.0%）的梗死部位为前循环，按照TOAST病因分型，114 名患者（26.8%）的病因为大动脉粥样硬化，124 名患者（29.2%）为小血管闭塞，175名患者（41.2%）病因为不明原因型。

预后：主要终点：静脉注射替罗非班治疗与早期神经功能恶化（定义为 NIHSS 评分增加≥4 分）的减少有关，在随机化后 72 小时内，替罗非班组 213 例患者中有 9 例（4.2%）和阿司匹林组 212 例患者中有 28 例（13.2%）出现早期神经功能恶化（调整后 RR，0.32；95% CI，0.16-0.65；P = .002）。

预设的次要终点：如果将早期神经功能恶化定义为NIHSS 评分增加 ≥2 分，则静脉注射替罗非班治疗可减少早期神经功能恶化，替罗非班组 213 例患者中有 25 例（11.7%）出现早期神经功能恶化，阿司匹林组有 50 例（23.6%）出现早期神经功能恶化（调整后 RR，0.49；95% CI，0.32-0.75；P = .001）。替罗非班组患者在 90 天后的功能预后更好（mRS量表中位（IQR）评分分别为1.0（0-1.25）和1.0（0-2）（调整后 OR为1.28；95% CI，0.90-1.83；P=.17），但无统计学意义。两组间极好的预后、功能独立、随机化后 72 小时内的早期改善，以及随机化后 24 小时、72 小时和 7 天内 NIHSS 评分从基线到 24 小时、72 小时和 7 天的变化亦无统计学意义。

安全性：替罗非班组和阿司匹林组均无患者发生症状性颅内出血（ECASS III 定义：脑部或颅内任何明显的出血，且与临床病情恶化有关，即 NIHSS 评分增加 4 分或更多，或导致死亡，并被确定为神经系统病情恶化的主要原因）。在接受替罗非班治疗的患者中，没有出现脑出血；在接受阿司匹林治疗的 198 名患者中，有 2 例（1.0%）出现了脑出血。（在这项试验中，随访影像学不是强制性的，这可能会导致无症状性脑出血的漏报，并造成脑出血的低发生率。）90天随访替罗非班组3例（1.3%）死亡，阿司匹林组3例（1.5%）死亡（调整后 RR，1.15；95% CI，0.27-8.54；P=0.63）。替罗非班组 226 例患者中有 5 例（2.2%）发生了严重不良事件，阿司匹林组 198 例患者中有 4 例（2.0%）发生了严重不良事件（调整后 RR，1.31；95% CI，0.35-4.88；P = .69）。该研究人群中随访90天时最常见的不良反应仍是肺部感染（8%）、胃肠道出血（4.94%）代谢和营养障碍（4.71%）、和下肢静脉血栓形成（3.29%）。

主要结果的亚组分析：所有亚组分析的均倾向于替罗非班，尽管由于缺乏统计效力，有些亚组分析并不具有统计学意义。在以下亚组中，替罗非班似乎更有效：60 岁以上的患者、卒中前未接受抗血小板治疗的患者、前循环卒中患者、NIHSS 评分低于 10 分的患者、从发病到随机化时间超过 12 小时的患者以及卒中亚型为大动脉粥样硬化的患者。

体会：静脉使用替罗非班（每分钟按体重 0.4 μg/kg 的剂量注射 30 分钟，然后按每分钟 0.1 μg/kg 的剂量持续输注长达 71.5 小时）在该研究人群中的安全性甚好，但是需要注意该研究实际纳入人群的NIHSS评分中位数只有5分。该研究的结论是替罗非班与阿司匹林相比可降低早期神经功能恶化发生率，但在90天功能预后方面尚无明显差异（当然完全可能通过增加样本量来证实更优，但确实需要进一步研究）。正如在世界卒中大会上美国卒中大会主席Tudor Jovin教授在评价中指出：该研究成果为错失静脉溶栓或机械取栓治疗的缺血性卒中患者提供了一种很有前景的治疗方法。耶鲁大学医学院卒中与血管神经病学系主任Lauren Sansing教授指出：该研究结果令人振奋，为缺血性卒中患者提供了除阿司匹林以外的抗血小板治疗新方案。