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医之临病，胜于临敌。—【清】怀远《医彻卷四医箴疗医》 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组少见而重要的临床综合病征，年发病率5~53/100万。其主要特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及微循环血栓造成的器官受损。TMA中最主要的疾病为血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome, HUS）与非典型性HUS（aHUS）。三种疾病的病理特征与临床表现相似，鉴别诊断有一定的困难，并且在发病时都可用血浆置换治疗，因此曾经有人主张统称为TTP-HUS综合征。近10年来对TTP、HUS与aHUS的病因、发病机制、临床特点与治疗的研究有了新的突破，鉴别TTP、HUS与aHUS提高治疗效果与改善预后具有重要的意义。  ▲显微镜下可以看到受损红细胞或裂细胞的小碎片，未成熟红细胞数量增加，血小板的数量减少 TTP的年发病率估计为每百万人中3-11例。女性略多于男性，尤其是在育龄期的女性中发病率较高。获得性TTP比先天性TTP更为常见，约占TTP病例的95%。典型HUS主要发生在儿童，年发病率约为每10万人中1-2例。大多数病例与志贺毒素（由大肠杆菌O157:H7等细菌产生）感染有关，通常在感染后1-2周内发病。非典型HUS是一种罕见病，年发病率估计为每百万人中0.5-2例。
补体介导的TMA包括多种由补体系统异常引起的疾病，除非典型HUS外，还包括一些由补体抑制剂治疗的疾病。这些疾病通常具有遗传背景，发病率较低，但病程严重。TMA的发病率在不同地理区域和种族之间存在差异。例如，获得性TTP在非洲裔美国人中的发病率较高，而aHUS的基因突变频率在不同种族中有所不同。环境因素和饮食习惯也可能影响TMA的发病率，特别是在典型HUS的传播中，饮食卫生和水质安全是重要因素。
| TTP | HUS | aHUS | 风险因素 | % 药物：奎宁、抗生素（特别是β-内酰胺类）、化疗 | % 食物中毒：污染食品，如未煮熟的牛肉、未消毒的牛奶。 | % 遗传因素：与补体系统调节基因（如CFH、CFI、CD46等）的突变有关。% 环境触发因素：感染、妊娠和一些药物可能诱发aHUS的发作。 |
1．TTP：TTP患者缺乏血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性，使血浆中超大分子量vWF多聚体增多，后者增加血小板的黏附与聚集能力。多数患者为体内产生抗ADAMTS13自身抗体，少数为先天性酶缺乏。但严重的ADAMTS13缺乏仅见于50%~72%的TTP患者，部分原因是继发性TMA患者的ADAMTS13活性无明显降低但仍被诊断为TTP；另一方面，可能有相当一部分aHUS患者被误诊为TTP。2．HUS：HUS由大肠埃希菌（O157:H7）感染引起。该菌株产生的志贺毒素包含一个A亚单位和5个B亚单位。每个B亚单位可以与神经酰胺三已糖苷受体（糖蛋白Pb3）中的末端半乳糖以高亲和力结合，该受体存在于肾小球系膜细胞和血小板膜表面，导致肾小球血管内皮细胞肿胀、破坏与血栓形成[3]。某些非0157:H7系的大肠埃希菌菌株与1型志贺痢疾杆菌也产生引起腹泻与HUS的志贺毒素及外毒素。3．aHUS：aHUS的病因与发病机制目前已确定，为补体旁路途径过度活化引起。旁路激活途径从水解补体C3生成C3b开始，C3b与B因子结合，然后被血清中D因子裂解形成C3转化酶（C3bBb），C3b与C3转化酶结合形成C5转化酶，最后形成C5b-9攻膜复合物。旁路激活途径主要受三个调控蛋白控制，包括补体蛋白H（CFH）、补体蛋白I（CFI）及膜辅因子蛋白（MCP）。补体调控蛋白基因突变是aHUS发病的主要原因，其中CFH基因突变占30%，CFI基因突变占12%，MCP占15%[5]。最近有人发现，补体C3或B因子的某些突变能加强C3与B因子的结合（gain of fuction），促进C3转化酶的形成并导致aHUS[6]。Delvaeye等报告，凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）除使凝血酶活化蛋白C与凝血酶活化纤溶抑制物（TAFI）外，还可加速CFI介导的C3b灭活，TM基因突变是少数aHUS患者的发病原因。此外，5%~10%患者是由于机体产生抗CFH自身抗体，个别病例为抗CFI自身抗体，引起了获得性aHUS。
1. 微血管病性溶血性贫血（MAHA） 皮肤出现瘀点、瘀斑，牙龈和鼻腔出血，严重时可出现内脏出血。紫癜：皮肤表面出现大片紫癜。表现为少尿或无尿，肾功能急剧下降。血尿和蛋白尿：尿液中可见血液和蛋白质，提示肾小球受损。常见的早期症状。精神状态改变：包括意识模糊、神志不清、定向障碍。癫痫发作：严重时可出现癫痫发作。昏迷：在极端情况下，患者可能陷入昏迷。恶心和呕吐：较为常见，尤其是在HUS患者中。腹痛：可能伴有腹泻或便秘。心律失常：由于微血管内血栓形成，心脏血流受阻，可能出现心律不齐。心肌缺血：心肌供血不足，严重时可导致心力衰竭。受累肺部症状：如呼吸困难、胸痛，可能由肺内微血管血栓引起。肝脏受累：肝功能异常，转氨酶升高。五联症：经典TTP表现为MAHA、血小板减少、神经系统症状、肾功能不全和发热，但实际临床中并不总是全部出现。多由志贺毒素引起，常见于儿童，表现为严重的肾功能不全和胃肠道症状。1. 临床评估症状和体征血小板减少：导致皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等出血症状。微血管病性溶血性贫血（MAHA）：表现为乏力、黄疸、贫血。神经系统症状：包括头痛、意识模糊、癫痫发作，严重时出现昏迷。肾功能障碍：包括少尿、无尿、血尿和蛋白尿。发热：部分患者可能会有发热。2. 实验室检查常规检查全血细胞计数（CBC）：显示血小板减少和贫血。外周血涂片：可见破裂的红细胞（schistocytes），提示微血管病性溶血。乳酸脱氢酶（LDH）：升高，提示溶血。间接胆红素：升高，提示溶血。肾功能检查：血清肌酐和尿素氮（BUN）升高。3. 特异性检测ADAMTS13活性测定ADAMTS13酶活性：TTP患者ADAMTS13活性通常<10%。若ADAMTS13活性显著降低且伴有抑制性抗体，强烈提示TTP。ADAMTS13抑制物检测：通过检测患者血清中的ADAMTS13抑制物，进一步确诊TTP。4. 评分系统使用评分系统（如PLASMIC Score）评估TTP的可能性： Ps：0～4 分为低危：预测效率 <5%；5 分为中危：预测效率 5%～25%；6～7 分为高危：预测效率 60%～80% ▼ 诊断流程  血浆置换（Plasma Exchange, PEX） 通过去除患者血浆中的ADAMTS13抑制性抗体和补充正常的ADAMTS13酶。每日进行血浆置换，直到血小板计数和LDH水平恢复正常。通常需数天至数周。及时进行血浆置换的TTP患者预后显著改善，未治疗的死亡率高达90%，而及时治疗可将死亡率降至10-20%。 免疫抑制治疗
糖皮质激素：如泼尼松，常与血浆置换联合使用。 利妥昔单抗：一种抗CD20单克隆抗体，用于减少B细胞介导的ADAMTS13抑制性抗体产生。 结合免疫抑制治疗可以进一步减少复发风险，改善长期预后。 其他药物 Caplacizumab：一种抗vWF的单克隆抗体，能够抑制vWF介导的血小板聚集。常用于急性期TTP的辅助治疗。能显著缩短血小板恢复时间，减少复发率。及时治疗的TTP患者短期预后较好，但需监测可能的并发症，如感染和出血。部分患者可能经历复发，需长期随访和管理。定期监测ADAMTS13活性水平可帮助预测复发风险。
ULTOMIRIS和Ravulizumab：有效抑制补体系统过度激活。补体抑制剂治疗改善了患者的预后，显著降低了急性发作的频率和严重性。针对补体系统基因突变的基因治疗正在研究中，可能为未来提供新的治疗途径。溶血性尿毒症综合征（HUS）典型HUS（由志贺毒素引起）维持水、电解质平衡。对于急性肾衰竭患者可通过血液透析治疗。针对特定感染源，可能使用抗生素，但需谨慎以避免内毒素释放加剧病情。多数儿童患者预后良好，但部分患者可能会有长期的肾功能损伤。补体抑制剂ULTOMIRIS：一种终末补体抑制剂，能够阻止补体系统的过度激活。Ravulizumab：另一种长效补体抑制剂，与ULTOMIRIS作用机制类似。补体抑制剂显著改善了aHUS患者的预后，减少了急性发作和长期肾功能损伤的风险。在无法立即获得补体抑制剂时血浆置换作为临时措施。支持治疗在缓解症状方面有效，但长期预后取决于补体抑制剂的使用。
① 大剂量激素； ② IVIG：疗效不及 PE，仅适用于难治性 TTP 或多次复发的病例； ③ 其他免疫抑制剂：硼替佐米、环孢素等
急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期；利妥昔单抗推荐剂量为 375 mg/m²，每周 1 次，连续应用 4 周；小剂量利妥昔单抗治疗（100 mg，每周 1 次，连用 4 周）的效果在探索中；建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换间隔 20～24 h。为靶向血管性血友病因子（vWF）片段的抗体。通过阻断超巨大血管性血友病因子（VWF）多聚体与血小板的相互作用，从而减少 vWF 介导的血小板黏附和血小板消耗；适用于获得性血栓性血小板减少性紫（aTTP）成年患者，与血浆置换和免疫抑制治疗联用；卡普赛珠单抗首次 10 mg 静脉输注，次日起每日 10 mg 皮下注射，停止血浆置换后仍需持续使用 30d。
TMA是一类严重的疾病，不及时予以恰当治疗很易导致死亡。虽然TTP、HUS与aHUS的病因不同，但基本病理变化都是血栓性微血管病，并且都有不同程度的补体激活与血管损伤。目前对这类疾病还主要依靠临床判断。最近的研究强调了对TMA分子机制的深入理解，这有助于开发更为针对性的治疗方法。例如，基因检测可以帮助识别遗传性TMA，并指导个体化治疗。未来，随着对TMA病理生理机制的进一步研究，可能会有更多的新型治疗方法和预防策略出现，提高重症患者的预后。
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