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创伤性凝血病是指在创伤后由于大量出血及组织损伤后激活凝血、纤溶、抗凝途径，在早期出现的急 性凝血功能紊乱。在严重创伤患者中，合并创伤性凝 血病者，其死亡风险比没有凝血病的患者高4—6倍， 总体病死率约38％；而进展为多器官功能衰竭的风 险也升高约3倍。深入研究并明确创伤性凝血病 的发病机制，对于其临床诊断和治疗有重要意义。 创伤性凝血病的发病机制极其复杂，是多种因素 共同作用的结果。这些机制包括凝血因子的稀释或 丢失、酸中毒、低体温和纤溶系统功能失调等。本文 试从抗凝机制的功能失调、血小板功能障碍、纤维蛋 白原的消耗以及纤溶亢进等方面，综述目前创伤性凝 血病的研究进展，希望为相关研究工作提供参考。 创伤后血小板数量减少和功能降低与创伤性凝 血病病死率有密切的联系。有研究表明，血小板计 数<>／mm3的创伤患者，发生创伤性颅内出血 的比例显著高于循环血液中血小板数量正常的患者； 而血小板数量<>／mm3者，其死亡风险增高了9倍。但要引起注意的是，部分创伤患者，虽然有 出血倾向，但其血小板数量却可保持在正常范围内。 目前认为，创伤早期血小板激活后引起表面膜磷脂和 膜骨架的重分布，导致循环微粒体(Circulating micro— particles，MPs)被大量释放入外周血液中，显著提升血液的凝固性。因此，过度释放的MPs反映了血管损 伤的严重程度和较差的预后。 越来越多的证据表明，血小板功能障碍在创伤性 凝血病的病理生理机制起到重要的作用。一般来说， 临床上进行血小板特效输注和止血治疗是基于血小 板计数的临界阈值和血小板功能检测的结果。对于创伤患者，外周血中血小板数量对止血治疗效果的影 响十分重要，其数量持续降低，预示死亡风险度较高。但在创伤性凝血病早期，血小板数目在正常范 围内，表明血小板的消耗或并不是导致早期创伤性凝 血病的主要原因而血小板的聚集程度与病死率有显著的关联。Kutcher等应用阻抗集合度测定法评 估急诊室创伤患者的血小板功能，发现有45．5％患者外周血与二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate， ADP)、凝血酶受体激活肽、花生四烯酸和／或胶原的 反应时，血小板的聚集能力降低；而当患者出现血小 板聚集功能降低时，病死率增加了约10倍。此外，花生四烯酸含量升高和胶原反应阳性，是指示病死率敏感且特异性的指标。Solomon等也进行了类似的研究。其发现在163例创伤患者中，血小板聚集功能的 缺陷与病死率存在明显相关性。而Wohlauer等发现，当被ADP和花生四烯酸激活时，血小板凝聚力明 显被抑制。 这些研究均强调了创伤时血小板聚集和收缩功 能的重要性，但却没有提出血小板功能障碍的发生机 制。有研究表明，ADP和胶原与血小板功能障碍有密 切联系。ADP可通过核苷酸激活血小板相关受体通 路，导致钙内流，抑制腺苷酸环化酶的产生；并可通 过磷酸肌醇的产生，动员了细胞内钙的储存，最终 抑制血小板聚集程度。因此，创伤患者体内血小板聚 集功能下降，与血小板多种受体活性改变及钙内流增 强有关。 抗凝系统功能障碍是创伤性凝血病病理生理机 制的重要组成部分。Brohi等最早发现严重创伤 患者的国际标准化比率(International normalized ratio， INR)显著增加；而活化部分凝血激酶时间(Activated partial thromboplastin time，Am)也明显延长。最初 认为，INR升高和APTT延长，是由于液体复苏所致 血液稀释而引起的。但目前研究证实，INR和APTr 的改变，发生于创伤患者进行液体复苏治疗之前，而凝血酶一血栓调节蛋白一蛋白c抗凝系统功能改 变，是可能的病理机制。Brohi等发现，循环中 血栓调节蛋白的升高与血浆蛋白C的降低呈正相关。 其具体机制是凝血酶和血栓调节蛋白可广泛结合激 活的蛋白c，导致血浆中游离蛋白c的含量降低。而 蛋白c是一种重要的抗凝蛋白，可通过降解活化的V 因子和Ⅷ因子调节凝血程度，使其保持在生理范围 内。如果蛋白c的含量显著降低，将导致凝血功能失 去正常的负性调节，从而出现循环内广泛凝血。 此外，Chesebro等还发现，蛋白c除具有抗凝作用外，还可通过与血管内皮细胞相互作用，发挥保护作用。 纤溶亢进和纤维蛋白原消耗也是创伤性凝血病发 生的重要机制之一。尽管创伤患者出现纤溶亢进的比 例仅为2．5％一7％，但其致死率极高。Tauber 等研究表明，334例创伤患者中，有23例出现纤溶 亢进，发病率为6．8％；其中有14例患者体内无法形成 正常血凝块，9例患者形成的血凝块硬度减低16％一 35％；而纤溶亢进患者组的病死率高达85．7％。 纤溶亢进的病理生理本质是循环中大量的纤溶 酶原被激活，形成纤溶酶，纤溶酶进一步引起纤维蛋白溶解，导致纤溶系统功能亢进。创伤时，血小板表面糖蛋白受体的分解、中性粒细胞弹性蛋白酶的释 放、蛋白c的激活及内皮细胞的损伤，均能间接促进 纤溶亢进，导致凝血障碍Ⅲ纤溶系统的功能状态 与创伤性凝血病患者的临床愈后有显著的关系。 Swanson等。的回顾性队列研究发现，创伤患者血清 中纤溶系统激活后的产物D一二聚体含量，是判断预 后的有效指标。当血清中D一二聚体含量> 500 pg／止时，创伤患者的病死率显著升高；而其他 指标如凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)、APTT 等未发现有类似的预测价值。Brohi等旧叫研究发现， 在创伤患者血清中，纤维蛋白原比促凝因子和血小 板，更早出现显著降低，且低纤维蛋白是影响病死率 的独立因素。近期一项研究表明，当血清纤维蛋白 原<>～200)mg／dL时，患者的出血风险显著增 高；而较高的纤维蛋白原水平具有保护作用，可增加 患者的存活率。2010年，Critical Care杂志上刊登的《创伤出血急救的欧洲指南》认为，当患者的纤维 蛋白原水平由3—4 g降到低于1．5—2．0 g时应该积 极补充外源性纤维蛋白原，增加患者血清中纤维蛋白 的含量，降低凝血功能障碍的发病率。 创伤后的失血会导致大量的凝血因子丢失。当 大量使用不含凝血因子的晶体液或胶体进行液体复苏时，可导致血液稀释，进而使血小板及凝血因子也 被稀释。创伤患者由于组织灌注不足等原因，会导致 机体代谢性酸中毒，抑制各种凝血因子的活性，也促 进纤维蛋白原的降解。一些研究表明，在pH=7．2 时，凝血因子xa和Va减少50％；在pH=7．0时，减 少70％；在pH=6．8时，减少90％[233。在一项以猪 为实验动物的研究表明，代谢性酸中毒(动脉血pH≤ 7．1)降低纤维蛋白的凝聚能力和血小板的数量ⅢJ。 当患者的体温低于33。C时，引起机体凝血酶的功能 活性和血小板聚集功能降低。另外，酸中毒能抑 制凝血酶生成，特别是合并低体温时，这种作用明显 增强。当机体遭受严重的创伤时，机体启动炎症反应。炎症反应与凝血系统之间有“交互对话”的作用。炎症反应会引发的内皮细胞损伤，可以通过血栓调节蛋白一蛋白c途径激活抗凝系统，抑制凝血 因子V和Ⅷ，进一步减弱促凝系统功能。 创伤性凝血病是内源性的所有凝血成分的损伤。 当发生组织损伤和出血性休克时迅速发展，并且通过 低体温、酸中毒以及使用凝固性过低的液体复苏术进 一步恶化。其不仅是一种消耗性凝血病，更是促凝血机制和抗凝血机制、血小板、内皮以及纤维溶解之间 的动态平衡过程。通过了解创伤性凝血病的病理生 理机制，我们可以更好地服务临床，以降低创伤性凝 血病的致死率和致残率。但是如何有效地检查、诊断出创伤性凝血病仍需进一步深入研究。 参考文献（略） (收稿日期：2014-10-21) |
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