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当代用药由疾病为靶向逐步转向个体化用药，随着寿命的延长，60岁以上人群较总体人群增长比例明显增加，预计到2050年全球将增长到2亿。目前国际上75岁以上定义为老年人，而临床数据建立及危险因素研究，将标准定为65岁，我国一般将60岁以上的人称为“老年人”。急性冠脉综合征（ACS）和房颤多发于老年人，是双联抗血小板或抗凝治疗的常见适应证。老年人常伴有多器官变化及多种疾病，出血性和缺血性事件风险增加，常服用多种药物，对治疗的依从性差，因此为临床管理带来很大的挑战。抗血小板药物、抗凝药物及纤溶药物可以阻止血栓事件或减弱严重性心肌梗死，脑卒中／TIA，系统性栓塞，下肢深静脉血栓，肺栓塞及心血管死亡和全因死亡，但同时出血性风险增加。老年人出血风险更高。AFFIRM研究[1]显示，大出血发生率每增加1岁，则死亡风险增加5％。 目前需解决的关键问题是如何让老年人群的抗栓获益超过出血风险。近年来，风险评分系统陆续出台，例如HASBLED[2]是近年来应用良好的出血评分系统，危险因素包括高血压、肝肾功能异常、卒中、出血史或出血倾向、不稳定的INR、年龄＞65岁、药物治疗或酒精滥用。CHA2DS2-VASc[3]有最高的预测血栓价值，危险因素包括充血性心衰、高血压、年龄≥65岁、糖尿病、卒中／TIA、血管疾病、女性。凝血和出血是抗凝治疗平衡的一体两面，在治疗前和治疗过程中对患者的个体化情况作出合理的出血风险评估是安全用药的重要基础。 多种凝血相关因素在老年患者群体的变化。老年人群凝血因子的水平和活动性出现明显的变化，成为心血管疾病高危因素。随年龄增加，纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、FⅧ、凝血酶激活纤溶抑制物显著增加，从而体内形成促血栓低纤溶内环境。内皮功能失调，炎症反应，氧化应激与抗氧化失平衡，血液流变学随年龄增加也受到破坏。老年患者器官会出现一系列特有的变化，肝血流减少、细胞色素P450活性降低、肾功能逐渐减弱、影响抗凝治疗药物动力学。 二、抗栓药物在老年人群中应用的 适应证及禁忌证 1. 口服抗血小板药物 （1）阿司匹林 阿司匹林是血小板环氧化酶1（COX-1）抑制剂，一个由6个初级预防随机试验和16个二级预防随机试验组成的大规模临床荟萃分析[4]，研究了与年龄相关的低剂量阿司匹林（75～100 mg o.d.）应用的获益与风险，结果表明，初级预防中＜65岁与＞65岁人群，心血管事件发生率无显著差异。老年人心血管事件发生率明显比青年人高（1.53％ vs. 0.40％／年），抗血小板治疗可以使近3倍老年人群获益。日本对60~85岁老年人进行研究表明[5]，与未经阿司匹林治疗的患者相比，阿司匹林未显著降低总血管事件（心血管死亡、心梗、卒中）发生率，但心梗和卒中发生率减半，而颅外大出血风险加倍。阿司匹林二级预防与初级研究结果相似，年龄是主要冠脉事件、缺血性卒中、出血性卒中、主要颅外大出血的危险因素。对于有动脉粥样硬化血栓性疾病的老年人推荐小剂量阿司匹林长期应用，过敏、活动性出血、既往颅内出血的患者禁用。而该药物在初级预防的风险／收益比尚不确定[6]。另有证据研究[7-8]表明，小剂量阿司匹林可降低结肠及其他部位癌症，长期应用或增加获益。 （2）噻吩并吡啶药物：噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷 噻吩并吡啶药物是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。 噻氯匹啶是第一个经FDA批准的P2Y12受体抑制剂，是第一代噻吩并吡啶类药物。然而该药物副作用发生率较高，包括危及生命的血液异常等。 氯吡格雷为第二代噻吩并吡啶类药物，且安全性优于噻氯匹定。氯吡格雷目前是最广泛使用的P2Y12受体抑制剂，且是该类药物中唯一一个推荐用于接受PCI术的稳定型冠心病患者及溶栓治疗后的STEMI患者。CURE试验[9]表明，ACS患者氯吡格雷和阿司匹林合用12个月较单用阿司匹林可显著降低心血管死亡、心梗、卒中发生率，＞65岁患者得到同样结果。DAPT研究[10]比较双联抗血小板治疗12个月和30个月发现，长期抗栓较短期抗栓缺血事件降低，但出血风险显著增加。药效学研究[11]证实，约30％～40％患者接受氯吡格雷治疗后仍保持高血小板反应性，使得DAPT治疗后仍有不少患者出现复发性血栓事件，导致其预后不佳。大型临床试验[12]发现，维持高剂量氯吡格雷治疗或许会给PCI术后患者带来更多获益。 普拉格雷为第三代噻吩并吡啶类药物，作为口服的前体药物，需要经包含肝CYP酶在内的氧化过程产生其活性代谢产物才能发挥作用。虽然普拉格雷与氯吡格雷活性代谢产物在体外与P2Y12受体亲和力相同，但普拉格雷的代谢转化效率更高，致使其在体内更有效。故相比于氯吡格雷，上述药理学特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更强及个体间反应变异性更小。TRITON-TIMI 38试验[13]研究共纳入13,608例行PCI的ACS患者，结果显示，阿司匹林合用普拉格雷比合用氯吡格雷显著降低患者主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心梗或卒中）发生率，其中非致死性心梗发生率下降最为显著。尽管普拉格雷相应出血并发症也显著增加，但其净获益仍优于氯吡格雷。在≥75岁人群应用普拉格雷后危险降低13％，而＜65岁人群，风险降低22％。而≥75岁人群非CABG相关的TIMI大出血显著增加，所以对于≥75岁人群并无显著净获益。TRITON-TIMI 38药代动力学研究[14]表明≥75岁老年人，普拉格雷代谢活性高出19％，所以指南推荐5 mg／日。老年人群中，PCI术后推荐阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗1年，ACS后若出血风险高，则建议氯吡格雷替代普拉格雷或替格瑞洛[15]。 （3）替格瑞洛 替格瑞洛为口服制剂，非前体药物、无需代谢活化，可通过别构调节直接可逆性地抑制血小板P2Y12受体。其血清半衰期为8～12小时，需每日给药两次。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快、更强，其抗血小板作用也更易预测，失效也更快。尽管替格瑞洛相比于噻吩并吡啶类药物失效更快，但因其抑制血小板明显，故术前需5天的洗脱期。NSTEACS及行直接PCI的AMI患者，替格瑞洛优于氯吡格雷[16]。PLATO试验[17]旨在验证替格瑞洛对ACS患者的有效性及安全性。患者在阿司匹林基础上，随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月。结果显示与加用氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件（血管源性死亡、心梗或卒中）发生率（9.8％ vs. 11.7％），≥75岁老年人比＜75岁人群死亡率明显降低，整体和老年人群中大出血事件无显著增加，且替格瑞洛显著减少明确或可能的直接内血栓形成。替格瑞洛还可通过非P2Y12途径升高血清腺苷水平，通过抑制细胞腺苷摄取而增强其生物作用，可一定程度上减少心血管死亡率。替格瑞洛的这些脱靶作用可能会造成其非出血性副作用，如呼吸困难、心室停顿、肌酐及尿酸水平升高等[16]。该药禁用于出血高危患者、出血性卒中或颅内出血史患者、重度肝功能障碍患者病态窦房结综合征或未安置起搏器的高度房室阻滞以及对该药过敏患者[17-18]。老年人如无禁忌证，推荐应用替格瑞洛（表1）。 2. 口服抗凝药物（表2） （1）维生素K拮抗剂（VKA） 老年人应用VKA后出血风险增加。关于房颤的临床试验研究[19]表明，≥75岁应用华法林后出血较＜75岁显著增加，老年人达到目标INR需降低VKA用量。《中国心血管病预防指南》[20]建议，中国老年人INR安全窗为1.5～2.5，≥75岁老年人INR为1.0～2.0，中位数为1.8，且最好不超过1.8。对于卒中及出血高危的房颤患者，多数患者可从OAC中获益，但在相对低卒中风险和相对出血风险高的患者中可能需要终止OAC治疗。HAS-BLED评分≥3的患者，无论使用OAC或者抗血小板药物，在初始抗栓治疗后应常规监测出血风险。对血栓及出血高危患者，很难准确识别出血事件和血栓事件发生之间的“灰色地带”，并予以最大限度的有益抗栓治疗。 （2）直接凝血酶抑制剂：达比加群 近年来研发的新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂及Ⅹa因子抑制剂。达比加群为直接凝血酶抑制剂，与华法林相似，但比华法林更为安全。RE-LY研究[21]纳入了18,113例非瓣膜性房颤患者，分为低剂量达比加群（110 mg bid）、高剂量达比加群组（150 mg bid）及华法林组，结果显示，高剂量达比加群组显著降低血栓发生率。低剂量达比加群组比华法林组出血降低，但预防血栓事件相似。高剂量达比加群组显著增加≥75岁老年人群中颅外大出血发生率。达比加群比华法林显著增加颅内出血，与剂量和年龄无关。老年人肾功能降低，而达比加群80％需经肾脏代谢，当CrCl＜30ml/min，禁用此药，欧洲药品管理局（EMA）推荐在≥80岁老年人群中低剂量达比加群（110 mg bid）优于高剂量达比加群组（150 mg bid）75～79岁可考虑此治疗方案。 （3）直接Ⅹ因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班 利伐沙班：ROCKET AF研究[22]共纳入14,264例（44％＞75岁）至少有2个卒中风险因素的房颤患者（中高危患者，约90％CHADS2≥3分）随机分为利伐沙班和华法林治疗，结果发现治疗意向性人群分析利伐沙班组主要终点（卒中和体循环血栓）年发生率不劣于华法林组（P＝0.12）；完成治疗的患者两组主要终点的发生率分别为1.7％和2.2％，利伐沙班优于华法林，相对风险降低21％（P＝0.02）。研究还发现，出血性卒中利伐沙班发生率为0.26％，显著低于华法林组0.44％。大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9％，与华法林的14.5％相当，关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低但胃肠出血增加，并且与年龄无关[23]。基于ROCKET-AF研究结果，FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。 阿哌沙班：AVERROES研究[24]入选了5599例至少有1个卒中风险因素且不适合服用华法林的房颤患者，随机分为阿哌沙班（5mg bid）治疗或阿司匹林（81～324 mg/d）治疗，平均随访期为1.1年。结果发现阿哌沙班组主要终点（卒中和体循环栓塞）的发生率显著低于阿司匹林组（P＜0.001）。大出血的发生率相当。由于阿哌沙班获益显著优于阿司匹林，研究提前终止。ARISTOTLE研究[25]为双盲、双模拟设计，在全球入组18,206例至少有一个卒中危险因子的房颤患者，≥75岁为卒中额外危险因素，随机分为阿哌沙班治疗或华法林治疗，平均随访期为1.8年。结果发现阿哌沙班组主要终点（卒中和体循环栓塞）的发生率为每年1.27％，显著低于华法林组（每年1.60％）（P＝0.01）；此外，相对于华法林大出血风险显著降低31％（P＜0.001）；全因死亡风险降低11％（P＝0.047）。≥80岁老年人得到同样结果。研究最终表明阿哌沙班预防卒中或体循环栓塞优于华法林，且出血风险更低，并降低死亡率。基于AVEROES和ARISTOTLE两项研究结果，美国FDA已将阿哌沙班放入优先审评通道。 依杜沙班：ENGAGE AF-TIMI 48研究[26]将入组20,500例（40％≥75岁）有中度卒中风险因素的房颤患者（CHADS2≥2分），随机分为依度沙班30 mg、60 mg组及华法林组，30 mg和60 mg依度沙班在预防卒中或体循环栓塞不劣于华法林且出血风险更低，并降低死亡率，而依度沙班30 mg较华法林组显著增加缺血性脑卒中发生率，但出血及死亡率显著降低。FDA推荐预防房颤脑卒中、老年非瓣膜性房颤CrCl<15ml/min患者，直接应用Ⅹ因子抑制剂优于华法林。要注意胃肠道出血，肾功能障碍的患者药物减量（表2）。 3. 肠外抗凝药物 普通肝素和低分子肝素：普通肝素不经肾脏代谢，是CrCl＜30 ml/min患者的合理选择。而低分子肝素如依诺肝素具有较高的生物利用度，安全性和有效性优于普通肝素。随机试验中，包括下肢深静脉血栓／肺栓塞、ACS、溶栓、初次或选择性PCI、透析和房颤，低分子肝素与普通肝素效果相当或优于普通肝素，而出血率未见增加。SYNERGY研究表明，≥75岁老年人，应用低分子肝素会出现过度出血。因此，普通肝素依然是肾动脉不全老年人肠外抗凝治疗的合理选择。 磺达肝癸钠：第一个人工合成的Ⅹa因子选择性抑制剂，以1∶1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构可逆结合而抑制因子Ⅹa，主要经肾脏代谢。OASIS 5研究[27]表明与依诺肝素相比，第9天时磺达肝癸钠不劣于依诺肝素，而且大出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净收益优于依诺肝素。OASIS-5研究还证实[28]，磺达肝癸钠减少出血事件方面65岁以上患者较65岁以下患者获益更高；无肾功能受损的高龄患者（＞75岁）无需调整剂量。由于磺达肝癸钠以原型经肾脏排泄，肾功能受损者有可能需调整剂量。中国340例亚组分析[29]显示，磺达肝癸钠组在第9天联合终点和大出血事件发生率均与全球结果一致。这一结果使得OASIS研究结论和ESC指南建议可以很好地适用于中国人群。OASIS 6对12,092例STEMI患者进行研究[30]，结果表明与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。2011年欧洲心脏病协会NSTE-ACS指南磺达肝癸钠Ⅰ级推荐。直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。 比伐芦定：比伐芦定是一种静脉内使用的直接凝血酶抑制剂，对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，比伐芦定可用于替代肝素。Matthew A Cavender等[31]进行了一项Meta分析研究发现，在33,958例患者中，与肝素抗凝方案相比，比伐芦定抗凝方案MACE风险升高，而这主要是由于心肌梗死及缺血导致的血运重建增加所致，但二者的死亡率无明显区别。由于急性ST段抬高型心肌梗死的增多，比伐芦定增加了支架内血栓形成的风险同时降低了大出血的风险，而出血风险的降低则取决于是否同时使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。 三、STEMI和肺栓塞患者的 溶栓治疗（表2） ↓↓↓点击查看原图 老年人群在抗栓治疗过程中出血风险增加，从而导致短期和长期死亡率上升，早期预防出血至关重要。 1. 治疗时间和用药方案 对于ACS老年患者，双重抗血小板药治疗（DAPT）时间目前推荐为1年，普拉格雷和替格瑞洛替代氯吡格雷会增加出血风险。在稳定性心绞痛患者中，DAPT应用持续时间要根据以支架类型和个体出血风险而定。老年ACS患者，需要长期抗凝，如果应用裸支架，DAPT时间比药物支架短，禁止长期三联抗血小板药物治疗。研究表明[32-33]，超过12个月后推荐用口服抗凝药物代替抗血小板药物。 2. 手术 如非必要，需要抗凝和抗血小板治疗的患者应该避免手术，至少应该延期到抗栓治疗停止或药物减量的时候，以避免围手术期的出血风险。 3. PCI术动脉穿刺点 动脉穿刺点出血很常见，经桡动脉相比股动脉入路可显著降低大出血、主要血管并发症，使患者更多获益[34]。 4. 应用质子泵抑制剂（PPI） 欧洲心脏病指南[35]推荐PPI与DAPT联合应用可以减少胃肠道出血事件的发生，而对于应用单一抗栓药物治疗的老年人同时服用PPI是否获益目前尚缺乏大规模临床随机对照试验。PPIs具有轻度CYPC19抑制作用，氯吡格雷联合PPIs是合理的。2010年美国心脏病协会专家共识建议，有上消化道出血史、高龄、合用华法林和非类固醇抗炎药、幽门螺杆菌感染的消化道出血高危患者，在接受抗血小板治疗同时口服PPI是可取的[36]。 5. 其他措施 血压控制，避免或减少可增加出血的药物（非甾体类抗炎药、类固醇类）应用VK拮抗剂时应密切监测INR变化，避免过度饮酒。 服用抗栓药物的老年人不断增多，有效治疗为老年人提供更多益处，为避免老年人因过度预防而禁用抗栓药或滥用，以患者为导向的个体化应用方案聚焦于年龄特异性的危险因素，老年人群在实验中缺乏代表性，所以获益-风险平衡的精确信息受到限制。因此需要我们为老年人群重新定义治疗理念，让他们最大程度获益，将危险降低到最小程度。目前的评分系统与治疗效果之间尚无明确联系，因此，需要我们优化老年人群的危险评估系统，并通过机制性研究根据老年人群的特殊的临床和生理学特征做出最佳治疗策略。 医 师 简 介  刘宏斌 主任医师、教授、博士生导师 现任中国人民解放军总医院心内科行政副主任，全军心血管内科专业委员会委员，北京医师协会心血管内科委员会秘书、委员。《中华保健医生杂志》编委，国家冠心病介入诊疗考试面试考官，军队保健会诊专家，从事心内科工作多年，对心血管疾病的诊疗有着丰富的临床经验，尤其擅长冠心病的介入治疗，率先在国内开展了ECOM支持下极高危冠心病患者的冠状动脉介入治疗，达到国内先进水平。对高危复杂人群及重症冠心病冠脉病变的介入治疗和心血管危重症的抢救有着丰富的临床经验。曾参加和负责多项国家和军队课题，取得了丰富的科研成果。共发表国内外论著80余篇，获军队医疗成果奖四项。 |
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