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来自第二军医大学、梅奥临床医学院（Mayo Clinic College of Medicine）的研究人员证实，在去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体调控的增强子RNAs(eRNAs)激活了P-TEFb。这一研究发现发布在4月7日的《Cell Reports》杂志上。 第二军医大学校长孙颖浩（Yinghao Sun）教授和梅奥临床医学院的黄浩杰(Haojie Huang)教授是这篇论文的共同通讯作者。 前列腺癌是男性发病率最高的癌症之一，采用雄激素阻断疗法后，大部分患者的病情可以得到控制，但经过一段时间会不可避免地转变为雄激素非依赖型前列腺癌。雄激素受体（AR）在前列腺细胞中扮演重要的角色，它可以调节大量基因的表达。在前列腺癌由雄激素依赖型向雄激素非依赖型的转变过程中，AR及其信号通路通过多种方式发挥作用，AR基因的扩增、AR的突变，以及与共激活子之间作用的改变都可以使细胞获得雄激素非依赖型的生长能力。发现去势抵抗性前列腺癌(CRPC)依赖AR信号已促使开发出了第二代的激素疗法，如阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）。尽管这些疗法提高了总存活率，大多数患者在产生初始反应后仍会形成耐药；当前治愈CRPC仍十分渺茫。 近来一些开创性的研究显示，一类称作为增强子RNAs (eRNAs)的非编码RNAs是由细胞谱系特异性增强子广泛转录生成。进一步的研究揭示eRNAs在广泛的细胞类型中表达。在小鼠大脑皮层神经元中，神经元基因增强子处丰富的eRNA与附近基因的mRNA表达有很强的关联。机制研究显示，eRNAs以一种位点特异性方式顺式作用稳定了增强子-启动子成环，确立了染色质可接近性，或促进了释放NELF复合物。雌激素受体（ER）或AR调控的eRNAs也在激素反应性细胞中反式作用调控了基因表达。尽管当前研究人员在阐明eRNAs在各种组织类型中的细胞功能方面取得了一些重大进展，对于eRNAs在基因转录调控中的作用机制，以及它们在癌症一类的疾病中所起的作用仍知之甚少。 在这篇新文章中，研究人员报告称他们发现了一组AR调控增强子RNAs（AR- eRNA），例如PSA eRNA，在CRPC细胞、患者来源的移植瘤(PDXs)和患者组织中上调。PSA eRNA结合CYCLIN T1，激活P-TEFb，通过提高Pol II-Ser2磷酸化(PolII-Ser2p)促进了顺式与反式靶基因转录。研究人员确定了PSA eRNA中的一个HIV-1 TAR RNA样(TAR-L)基序是CYCLIN T1结合的必要条件。利用TALEN介导的基因编辑，他们证实这一基序对于提高Pol II-Ser2p占据水平和CRPC细胞生长至关重要。 新研究揭示出了一个P-TEFb激活机制，发现了与异常AR功能相关的eRNA表达改变，并提出这有潜力成为CRPC的一个治疗靶标。 The androgen receptor (AR) is required for castration-resistant prostate cancer (CRPC) progression, but the function and disease relevance of AR-bound enhancers remain unclear. Here, we identify a group of AR-regulated enhancer RNAs (e.g., PSA eRNA) that are upregulated in CRPC cells, patient-derived xenografts (PDXs), and patient tissues. PSA eRNA binds to CYCLIN T1, activates P-TEFb, and promotes cis and trans target gene transcription by increasing serine-2 phosphorylation of RNA polymerase II (Pol II-Ser2p). We define an HIV-1 TAR RNA-like (TAR-L) motif in PSA eRNA that is required for CYCLIN T1 binding. Using TALEN-mediated gene editing we further demonstrate that this motif is essential for increased Pol II-Ser2p occupancy levels and CRPC cell growth. We have uncovered a P-TEFb activation mechanism and reveal altered eRNA expression that is related to abnormal AR function and may potentially be a therapeutic target in CRPC. |
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