|
正确、灵活地回答检察官的疑问，不仅能淡化检察官所发现的问题，而且还可能化不利为有利。因此，全面了解FDA检察官进行cGMP 现场检查的程序和方法、以及拥有一位或多位合格的陪同工作人员，乃是确保企业能否通过FDA的cGMP现场检查的关键。 从今天开始我们将对FDA cGMP检查的一些程序和技巧进行介绍。 一、FDA对美国境内外制药企业的检查有哪些异同？ FDA对美国境内和境外制药企业进行cGMP 现场检查的程序和方法都是一样的。由于FDA必须保证在美国市场上的任何药品都是在符合美国现行药品生产质量管理规范下生产的，因而他们对于境内和境外制药企业的cGMP 现场检查的目的和标准都是相同的。 唯一的区别是：FDA对美国境内制药企业的cGMP 检查是采取'突然袭击'的方式，也就是在企业毫无知晓的情况下，来到企业进行cGMP 现场检查。因此，美国境内的制药企业都建立有常备的cGMP 现场检查的全面行动计划，以备随时接受FDA的检查。 而对于美国境外的制药企业，FDA的国际GMP 检查办公署则会预先向该企业发出通知函。通知函可以是通过电传或电子邮件发给企业，告知企业质量保证部门的负责人，FDA的检察官将于某月某日来企业进行cGMP 现场检查。并在函中注明，这一检查是针对企业申报的某一原料药档案 (DMF)，或是针对该企业的某一仿制药申请 (ANDA) 等，同时说明检察官将在企业进行为期多少天的检查。 一般情况下，FDA的国际GMP 检查办公署至少会在一个月以前向被检查的企业发出cGMP 现场检查通知。他们对美国境外制药企业采取这样的做法是有原因的： 首先，如果他们所去之地是有限制的区域，那么FDA检察官必须事先得到美国国务院的批准。 其次，检察官需要预订国际机票，申请去目的地的签证，这些手续都需要时间。 第三，如果他们是去一个非英语的国家，被检查的企业也需要时间选用一位称职的英语翻译或顾问，否则FDA的检察官将无法展开他们的cGMP 现场检查。 另外，其中也包括不同国情的考虑，比如说FDA检察官在事先未通知的情况下来到某一企业，却发现正值当地的节日，企业放假无人工作，检查工作自然无法进行。 因此，为保证cGMP 现场检查工作的顺利进行，FDA国际GMP 检查办公署通常都会给美国境外的制药企业预先发出通知函。这种做法对美国境外被检查的制药企业是一件好事，使企业有时间来做好迎接FDA cGMP 现场检查的一切准备工作。 企业在接到通知以后，应当尽快地给FDA国际GMP 检查办公署做出回复，让FDA 办公署知道企业是否同意他们在拟定的日期里前来进行cGMP 现场检查。而这个由FDA 国际GMP 检查办公署拟定的日期是可以更改的，只要企业提出具有说服力的理由。比如说企业正在扩建而暂停生产，就可以与FDA 办公署进行交涉，并应在答复中提出另一个进行cGMP 检查日期的建议。这种检查日期的交涉，多数是推迟检查的时间而不是提前。 FDA国际GMP 检查办公署的日程安排十分紧张，虽然他们有多于500名的检察官，但工作仍然十分繁忙，所以他们一般都愿意接受推迟进行cGMP 现场检查日期的建议。 推迟FDA的cGMP 现场检查，可以让企业有更多的时间来做准备。不过，企业的领导们应当明白，推迟cGMP 检查的时间也会给企业带来经济损失。提前一天通过FDA的cGMP 现场检查，企业的原料药就有可能提前一天被批准在美国境内使用，或者企业的仿制药产品就有可能早一天被FDA 批准而进入美国的药品市场。因此，企业的领导们应当从cGMP 现场检查的效果和企业的利润两个方面进行考虑后，再向FDA 办公署提出对企业有利而又合理的cGMP 现场检查日期。 当FDA的办公署同意了企业的提议，他们就会在回复中表明己同意该企业所提议的cGMP 现场检查日期，并告知FDA 检察官此行进行现场检查的日程。通常在回复中，他们还会委托企业为FDA 检察官预订旅馆，安排交通工具，并注明FDA 检察官住宿的标准费用。FDA国际GMP 检查办公署对他们外出的检察官按职务级别制定有膳宿费用的规定标准，一般是中等或中等偏下的标准。因为FDA的检察官是政府的雇员，其行政支出来自于美国人的纳税金，所以住宿标准只允许他们住在三星级宾馆里。因此他们来中国进行cGMP 现场检查，是绝对不能住像香格里拉这种高档次的五星级宾馆。 中国的制药企业必须注意，绝不要为FDA 检察官预订五星级宾馆或超出他们住宿标准的宾馆，也不要在结账时让FDA 检察官付他们所规定的标准费用，差额部分则由企业为他们支付。这样做，在中国人眼中也许是可以理解的礼敬和殷情，但FDA 的检察官是不会接受的。FDA的检察官都经过严格的训练，自律性很强。如果企业以这样的方式表示好意，他们非但不会接受，反而在一开始就留下不愉快的印象。所以企业应尊重FDA国际GMP 检查办公署的规章，为检察官预订相应规格的住宿，然后通知他们所订宾馆的名称、价格、地址、电话、电子邮件地址以及与企业之间的距离，并告诉他们交通工具的安排。如他们还有其它要求，FDA国际GMP 检查办公署则会再次致函通知企业。 一旦确定了FDA 检察官现场检查的日期，企业应当将准备FDA的cGMP现场检查的工作提到议事日程上，进行有计划和有步骤地全面准备工作。
二、FDA的cGMP 现场检查的主要范围
三、现场检查全过程中检察官的常规程序
在现场检查结束会上，FDA检察官将对他们在该企业几天来的现场检查做一个总结。列举出他们所发现的与cGMP 不符合的地方，并指出有哪几条不足之处将被写进cGMP 现场检查缺陷报告(483) 之中。因此，这是一个很重要的会议，企业的主要领导都应该尽量参加。 在会议结束之前，FDA检察官将会告知与会的成员，他们回去后是否向FDA的国际GMP 检查办公署建议：“由于该企业建立了现行药品生产质量管理规范制度，所以企业基本上通过了这次cGMP 的现场检查。”如果结论是肯定的，这就表明该企业所申报的原料药档案或仿制药的申请在GMP 方面已得到了FDA 的批。这时，企业主要领导人应当向检察官表示感谢，并对列入cGMP 现场检查缺陷报告(483) 上的那些条款做出相应的答复和有分寸的口头承诺。 当然，企业能通过cGMP 现场检查，这是企业和FDA 检察官双方都感到高兴的事情。但是，如果检察官的结论是建议不能通过，企业的领导们也应当保持冷静，以礼相待。仍应感谢FDA 检察官几天来的辛勤工作，并表示企业一定要努力改正这些不足的地方，希望早日达到FDA cGMP 的管理标准。 无论如何，FDA的检察官来到企业进行cGMP 检查，这也是为企业做了一件有意义的事情。他们的到来，至少让企业的各个部门都有机会获得这方面的训练，这是一堂难得而又'免收学费'的cGMP 现场检查课程。事实上，如果企业的负责人每天都关注现场检查的进展，他们将不会只是在检查结束会上才知道企业将不会通过这次的cGMP 现场检查。因此企业的领导应当建立有效的陪同FDA检察官的工作组，每天听取工作组的汇报，及时采取有效的改正措施，这也是确保企业能通过cGMP 现场检查的重要环节。 当企业收到FDA确定前来进行cGMP 检查日期的通知时，企业应当立即着手成立准备cGMP 现场检查行动委员会。 这一行动委员会应由负责质量保证的副总裁任主席，而委员们则由各个部门的总监或是经理出任。通常一个企业的准备cGMP 检查行动委员会的成员是由生产部门的总监、质量控制部门的总监、分析测定实验室的经理、微生物实验室的经理和质量保证部门的总监或经理来出任。 准备cGMP 检查行动委员会的主要任务，是制定从企业高层至企业各个部门准备cGMP 现场检查的行动计划，并且对各部门进行模拟FDA的cGMP 现场检查。关于准备cGMP 检查行动委员会应如何制定和执行其行动计划，本书已有专章叙述，故在此不作详叙。 除了成立准备cGMP 检查行动委员会外，企业还应当筹备成立一个至少由三人组成的陪同FDA 检查官的工作组。陪同工作组成员的多少视企业的规模大小而定，如果是较大的企业，陪同工作组应由五人组成。这个工作组的任务就是陪同检查官在企业所进行的一切活动。比如引导和陪同检查官在企业的生产部门、各车间和测试实验室进行现场检查，回答检查官所提的问题，向检查官提供所要求的文件和资料，召集某部门的专业负责人前来回答检查官所提出的特定专业问题。 陪同工作组一般由组长、组长助理、工作人员和翻译组成。担任陪同工作组组长的人选应具有这样的条件: ①非常熟悉整个企业的业务，并对企业各部门的业务有很好的理解，应当能回答检查官有关企业各部门分工的问题; ②企业中一位具有经验的管理人员。通常此职位是由质量保证部门的负责人或是其部门的总监出任，因担任此职的人员应该十分熟悉FDA的现行药品生产质量管理规范(cGMP) 的检查范围、方法和程序。 ③应有较好的领导和社交能力，稳重而机智，如果还能昕或讲英语就更有利了。通常出任陪同工作组组长的人员，也是准备cGMP 检查行动委员会的委员。这位陪同工作组的组长不仅要全天候的陪同检查官，而且还必须向企业领导汇报当天检查的情况，并对第二天的检查做出相应的安排。所以陪同工作组组长的责任十分重大。 FDA的检查官都是讲英语的，所以他们来中国进行现场检查，被检查的企业必须为FDA 检查官配备一位翻译。虽然近年来FDA 国际GMP 检查办公署已雇用了为数不少的亚洲人(包括中国人) ，但企业为检查官准备一名翻译仍然是必要的。即使派来的检查官中有中国人，也不能保证他们会讲普通话。也许只会广东话或根本不会讲中文因为他们是华裔在美国的第二代移民。所以企业应当依靠自己的翻译，来正确地表达企业的意愿。如果陪同工作组组长不能兼顾翻译的角色，企业就必须选用一位翻译加入陪同工作组。在这样的情形下，这位翻译的职责很重要。这位翻译不仅要会讲流利的英语，懂得制药行业的专业英文用词和cGMP 的专用语，而且要能准确地翻译出检查官的提问和企业负责人的答复。这是非常重要的环节，因为翻译的正确与否直接影响着企业方面和FDA 检查官之间的交流。如果这位翻译的英文很好，但不太熟悉制药行业的cGMP 规章，企业就应在检查官到来之前，送这位翻译去接受这方面的培训，以避免由于不懂业务而造成的不必要的损失。此外这位翻译应当遇事沉着，如果未能完全理解检查官的问题，可以要求检查官重复他们的问题。通常检查官都是很通情达理的，在这种情形下他们不仅会耐心地重复他们的问题，而且还会改用易懂的词汇，让翻译更容易理解。因此企业的翻译一定要在完全理解了检查官的提问后，再作翻译。绝对不可以急于翻译出检查官的问题，以显示自己的英文水准。一旦译错，如果是不太严重的问题，那就有可能增加企业在cGMP 现场检查缺陷报告(483) 上的不足之处;如果是关键的问题，就有可能给企业造成不可挽回的损失。因此有些中国的制药企业在找不到合适的翻译人选的情况下，聘用外籍的专业人士来担任这一角色。这样做虽然增加了企业的费用，但对一个有相当规模的企业来讲，确保企业能一次通过(特别是首次) cGMP 的现场检查，将会给企业带来相当可观的商业利润，因而这一笔雇用外籍翻译的开销也是值得的。陪同工作组的其他人选，如组长助理和陪同工作人员，也应对FDA 现行药品生产质量管理规范(cGMP) 有一定的理解，并熟悉企业的业务。 通常FDA是派两位检查官到一个企业进行现场检查。在确定了来企业进行cGMP 检查的日期，而又任命了此行的检查官后，FDA会将两位检查官的名字、所属的地区办公处和他们的职称通知企业。通常两位检查官中一位是较有经验的检查宫，而另一位则比较年青或是在FDA 工作资历不太长的化学家或微生物学家。一般是由那位较有经验的检查官任组长，组长主要是对各生产部门进行cGMP 的现场检查。而另一位检查官则主要是检查分析测试实验室和相关的文件，以及微生物检验室和有关的质量管理规范。这两位检查官各来自于不同地区的FDA的办公处，所以在大多数情况下，这两位检查官并不认识或是并不熟悉，他们只是因为这次cGMP 的现场检查任务而被分派为一个组。这样的组合也是FDA的检查办公署确保cGMP 现场检查质量的管理工作策略之一。 当知道了前来企业进行cGMP 现场检查的两位检查官的名字后，企业应尽可能的通过有关的途径了解这两位检查官的工作经历，尤其是那位任组长的检查官的工作风格。比如这位检查官特别注重检查关于哪些方面的程序和文件:这位检查官的工作作风是不是很严厉或是较容易接近和沟通等等。了解关于这两位检查官的工作情况，企业可以做好相应的准备应如何在检查期间与检查官们进行沟通。由于检查官通常在美国境外进行cGMP 现场检查的时间很紧，这两位检查官常常会分开进行现场检查。一般是那位化学家或微生物学家的检查官去分析测试实验室和微生物检验室进行现场检查，而任组长的检查官则进行生产和其他方面的现场检查。这时陪同工作组的组长助理就需要陪同这位检查官去实验室进行检查。因此这位陪同工作组的组长助理最好也是从质量保证部门挑选出来的，如果质量保证部没有合适的人选，让合格的实验室经理或总监承担也是可行的。 陪同工作组的组长应在FDA的检查官来之前，做好一切相应的计划和安排。比如召开数次陪同工作组全体组员会议，和组员们商议接待检查官的相应安排，以及在陪同期间的注意事项。接待检查官的相应安排应当包括: ① 备一间会议室作为检查官的专用办公室。除了去生产部门和实验室进行现场检查外，检查官在企业的整个检查期间的全部活动，比如他们与陪同工作人员的交谈，审阅文件和与有关部门负责人的交谈，都会在这间专用办公室里进行。这间专用办公室应选在比较安静的地段，以避免众多的来往过路人。办公室里除了桌子和椅子外，应备有电话、计算机和所需的文具用品。比如订书机、计算器、纸张、圆珠笔和胶带。还应为他们准备纯净水、饮料和一些饼干。虽然检查官们通常都只会喝水或是喝咖啡，但做这样的准备，不仅显示了企业对这次cGMP 现场检查的高度重视，而且也是有益于企业的。因这样一来，检查官就没有机会去其他的地方了。而有些地方，企业是不希望检查官看到的。 ② 应当在离检查官专用办公室的附近，另准备一间办公室为陪同工作人员专用办公室。如果说检查宫的专用办公室是'战斗的前台'，那么陪同工作人员的专用办公室就是'准备战斗的后台'。这间办公室具有多种用途，一是用来存放那些与这次cGMP 检查有关产品的文件和资料，因为检查官一定会要求审阅这些文件。这样就能在最短的时间内，向检查官提供出所需的文件，也可证明该企业建立了有效的文件管理制度;二是用于陪同工作组的人员复印和登记送进检查官专用办公室的文件。通常企业只是向检查官提供所需资料的复印件，除非检查官要求看原件。所以陪同工作组的工作人员必须首先找出所需的文件或资料，核实后将其文件复印两份，并在每份上分别盖上'复印件'的印章。将一份复印件送进检查官的专用办公室供他们审阅，而另一份复印件，存档于当天FDA 检查官索取文件夹之中，并注明此件是在某时某日送进检查官的办公室。这样做是便于陪同工作组组长，在每天送走检查官后，向企业领导做汇报时，能对当天的文件审阅有一个十分完整的档案;三是用做企业领导和工作人员磋商策略的场所。当检查官审阅某一部门的文件而提出有关该文件的特定问题时，陪同工作组组长应派一名陪同工作人员，将这个部门的负责人请来回答检查官的问题，而不是由自己来回答这样特定的问题。当陪同工作人员找到这一位部门负责人时，工作人员应向这位部门的负责人口述检查官的问题。当这个部门的负责人，觉得有必要先和陪同工作组组长通话并征求意见时，这位部门的负责人，就到这间陪同工作人员的专用办公室，并让一位工作人员去检查官的专用室里请出陪同工作组组长。就在这间专用办公室里，陪同工作组组长和这位部门的负责人可以关上门来磋商回答检查官问题的方式和技巧。所以，这间陪同工作人员的专用办公室，必须要有门，并且最好是可以从里面锁住的门。此外这间陪同工作人员的专用办公室，也应备有电话、计算机和复印机。除了做这些准备和安排外，陪同工作组的组民，还应做到各组员有明确的分工，以保证在整个FDA 检查官进行cGMP 现场检查的期间，陪同工作组能有效的运作。 本文来源于《美国FDA的cGMP现场检查》，药闻药事编辑 |
|
|
