青霉胺与肾功能损害

一个蛋白尿的故事

主诉 双手皮肤变硬4年，下肢水肿5月，再发15天

现病史 4年前无明显诱因及前驱症状下在家中逐渐出现双手皮肤变硬肿胀，呈非凹陷性，紧绷感明显，尚不影响活动，伴双手遇冷变紫，保暖后有所好转，无关节肿痛、无畏寒发热、无心悸胸闷、无面部肿胀、无颈部胸部皮肤紧绷感，无胃纳减退，无吞咽困难等其他不适，曾多次至我院门诊以及北京协和风湿免疫科就诊，查“Scl-70阳性”，诊断为“硬皮病”，规律使用“甲泼尼龙片12mg po qd、秋水仙碱1mg po qd、青霉胺0.4g ivgtt qw”治疗，疗效可，症状有所改善。此后患者一直规律服药，5月前患者无明显诱因下在家中出现双下肢凹陷性水肿，无晨轻暮重，无加重及缓解因素，无畏寒发热，无泡沫尿及血尿，无咳嗽咯血，无胸闷心悸，无口腔溃疡等症状，至当地医院治疗后水肿消退，具体诊治经过不详。15天前患者双下肢浮肿再发，程度较前加重，门诊查“尿蛋白4 ”，收入院。

起病来，神清，精神可，胃纳较前有所减退，睡眠可，二便无殊，体重无明显改变。

既往史 平素体健，否认相关重大疾病史，否认外伤手术史，否认食物药物过敏史。

个人史 出生于河南淮滨，小学文化，纺织厂工人，否认不良生活嗜好，否认工业毒物、粉尘及放射性物质接触史。

婚育史 适龄结婚，2-0-0-2，育2子，均体健。

月经史 41岁绝经，以往月经规律。

家族史 父母已故，死因不详。1兄1妹，否认两系三代类似疾病史。

尿蛋白哪里来？

硬皮病？

怪病？

还是……

青霉胺？

青霉胺的药理学作用

• 用于治疗重金属中毒、肝豆状核变性(Wilson病)、胱氨酸尿症

• 用于其他药物治疗无效的严重活动性类风湿关节炎

• 本药可治疗结缔组织病如硬皮病、多发性肌炎、肺纤维化等以及 原发性胆汁性肝硬化、慢性肝炎等

• 本药滴眼液用于石灰等碱烧伤、病毒性角膜溃疡及角膜水肿等

青霉胺系青霉素的代谢产物，是目前临床上治疗包括RA、SSc等多种自身免疫性疾病的常用药物，但由于其左旋体毒性大，故临床上使用的是D-penicilamine（D-PA）

青霉胺的不良反应

长期使用青霉胺可出现多种副作用，相对常见的是皮疹、口腔黏膜、骨髓抑制、味觉障碍、肾脏病变以及肌肉病变等。

青霉胺与肾功能损害

• 在青霉胺用药相关肾功能损害中,肾病综合症（Nephrotic syndrome ）表现较为常见，其次急进性肾小球肾炎、Goodpasture综合症也见于文献报道中。

• 在青霉胺用药相关肾功能损害的原发病因中，RA最为常见，其次为wilson病、SSc、CAH(chronic active hepatitis)、PBC等。

• 在青霉胺用药相关肾功能损害中,肾脏病理类型多样，又以膜性肾小球肾炎最为多见。
  

• 在青霉胺用药相关肾功能损害的临床表现中，尿常规中多数都有WBC或RBC,、ANA或ANCA阳性、C3/C4水平通常无明显升高。
  

A 光镜提示细胞性和纤维性新月体

B 免疫荧光提示弥漫C3颗粒沉积

坏死性新月体肾小球损害

青霉胺致肾功能损害的治疗

• 不同性质及不同程度的肾损害，通常有着不同的预后

• 原则上来说，一旦考虑到D-Penicillamine致肾损害，应当首先停药

• 需要指出的是，对于程度较轻的蛋白尿患者，在严密监护下，可以继续使用D-penicillamine，有自行缓解的可能

• 对于出现肾病综合征、急进性肾小球肾炎、Goodpasture综合症等肾损害的患者，可以在停药的基础上，选择糖皮质激素或者糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。方案的确定在于病理类型以及本身原发疾病

回到文初的患者

2017-01-07

诊断“SSc、蛋白尿查因”，予完善相关检查，拟排除禁忌行肾活检；予甲泼尼龙片12mg po qd  秋水仙碱、阿法骨化醇、奥美拉唑

血常规、糖化血红蛋白、凝血功能、前降钙素、CRP无殊；白蛋白23.2g/L，尿蛋白3 ；血沉22mm/h，TSH:12.464uIU/ml

 尿蛋白3 ；微量白蛋白 1479.3mg/L，a1-微球蛋白 22.21mg/L；24小时尿蛋白5760mg/d 

 胸部HRCT: 两肺炎性病变，腹部b超：左肾囊肿

“肾病综合征”诊断成立，考虑系青霉胺所致，积极联系肾内科肾穿刺

2017-01-09      

完成肾穿刺。开始甲泼尼龙琥珀酸钠针60mg ivgtt qd

肺功能提示弥散功能明显降低，ANA( ) 1:320，Scl( )，尿蛋白2

2017-01-14

 双下肢水肿较前好转。尿四项转阴，白蛋白32.4g/L

 肾活检报告：符合轻度系膜增生性IgA肾病（轻度）

 24h尿蛋白251.6mg/L

总结

 青霉胺所致的肾功能损害的病理机制尚不明确，目前认为主要有三点：

• 青霉胺是磷酸吡哆醛（PLP）的抗代谢物，而后者的衍生物磷酸吡哆醇的缺乏被认为与肾毒性密切相关；

• 类似于免疫/过敏机制，免疫复合物沉积于肾脏所致损害

• 免疫机制紊乱导致的肾小球炎症

 青霉胺所致肾功能损害的病理类型多样，其原因可能与基础疾病、遗传因素、环境因素等有关。多数表现为急性起病，少数甚至急进性发作，危及生命。 

 青霉胺所致肾功能损害的预后与肾损害类型有关，除外急进性肾小球肾炎外，多数预后较好，治疗以青霉胺停药为主，酌情使用糖皮质激素。文献报道青霉胺停药通常会导致蛋白尿的轻度升高（＋～＋＋），在半年后会逐渐消失。