前方高能！姚丽教授解读“慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常”新版指南

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大家好！

我是沈阳中国医科大学附属第一医院肾内科的姚丽医生，非常高兴有这样一个机会通过“U国际时讯”这个平台和大家一起交流关于“慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常的更新”这方面的内容。

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众所周知，慢性肾脏病随着肾功能的不断恶化，会逐渐出现矿物质-骨代谢异常。早在20世纪40年代，协和内分泌刘世豪教授就率先提出，在慢性肾脏病情况下会出现一些代谢性骨病，即肾性骨营养不良。这是我们国人的骄傲，但是，随着大家对此疾病认识的逐渐加深，我们也意识到慢性肾脏病肾功能不全时出现矿物质-骨代谢异常，不仅仅是肾脏的骨营养不良，同时还会有钙、磷、PTH以及维生素D水平等生化学指标的异常。此外，血管及其它软组织钙化引起心血管事件发生的增加，也引起了大家的重视。

2005年，KDIGO就肾性骨营养不良，进行了重新的定义，将它定义为慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常，并于2009年制定第一版CKD-MBD指南。这个指南的面世，对全球的肾脏病医生产生极好的临床指导意义，患者也受益匪浅。但是在临床实践中，逐渐发现指南某些方面存在相对片面和不完善，因此2013年，专家们在西班牙的马德里进行一次讨论会，对09版CKD-MBD指南进行认真梳理，提出某些方面的问题，并于2016年就将CKD-MBD更新的草案公诸于世。因此，今天我与大家一起分享的题目，即为关于KDIGO对于CKD-MBD更新的内容。

指南此次共对十二项进行重新评估，而09年指南的内容大部分都未变化，新增的证据主要来源于09年之后的几项RCT的临床研究。实际临床上CKD-MBD还是有较多问题未得到解决。下面我就对其具体细节做一下解读。

关于骨的治疗

对于CKD 3期与5D期的患者，09年版指南认为此人群和普通人群不同，骨密度既不能预测CKD 3期到5D期发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型。但是随后的一些RCT研究证明，对于CKD 3期到5D期的患者，进行骨密度的检测是有可能预测此部分患者骨折的风险。有Meta分析表明，不管是透析的患者还是非透析的患者，用双能x线来测定密度发现，只要骨密度较低，此这部分患者的骨折风险就会大大的增加。因此，如果我们要预测一个透析患者的骨折风险并进行干预，则建议用双能x线来测骨密度，此为关于骨的问题。

关于钙与磷水平调节的问题

指南更新的第二方面，即关于钙与磷水平调节的问题。降低高血磷水平、维持血钙水平是此版指南的主要宗旨。新的指南建议，对CKD-MBD的患者，需对血磷、血钙及PTH等这一系列生化指标做综合考究。因这些指标在临床与体内是互相影响的一个过程，其实我们在临床工作中也是一直如此实施，当调节钙、磷和PTH的水平时确实会影响其他指标。因此在具体的临床工作中，务必根据患者的实际情况，综合考虑这几项指标，给予患者个体化的治疗方案。支持这个观点主要是由于有些RCT研究发现，例如，如果只是单纯的PTH增高，而钙和磷的水平在正常范围内，患者的死亡风险的就会大大的降低。只有高PTH、高钙及高磷此部分患者的死亡风险才会大大的增加。另外，09版指南建议，需将血钙水平维持于一个正常范围，而16版的指南则建议，对于成人CKD 3期到5D期的患者，避免高钙血症。为何会有如此变化？主要是由于临床上发现较轻或无症状的低钙血症可不处理，有一些研究也表明，即使对于一个健康成年人，如果给予他一个不适合的钙负荷，也会使其心血管事件的风险大大的增加。有RCT研究表明，当血钙大于2.75时，可使患者的死亡风险大大的增加，而血钙水平轻微降低时，患者的死亡风险并未变化。因此建议对高钙血症给予一定的干预。对于轻度的、无临床症状的低钙血症，则可密切临床观察，不给予他相对的治疗方案。

关于磷的管理。09版指南建议，当血磷增高时，使用磷结合剂治疗，而新版指南建议对于CKD 3期到5D期的患者，若发现血磷进行性的升高或者持续性升高，建议给予降磷治疗。降磷治疗必定是一个综合性的治疗，包括饮食控制、充分透析以及磷结合剂的应用。09版指南强调了磷结合剂的重要性，而新版指南不仅强调磷结合剂的临床应用，更重点强调了饮食和充分的透析。

影响血磷的因素主要是什么？主要是饮食中的磷，当饮食中的磷得以控制，血磷便可相对地控制在一个较好的状态。血磷主要存在于蛋白中，无论是植物蛋白还是动物蛋白，50%到60%左右的磷都是被吸收的，但在植物蛋白中，磷以植酸盐的形式存在，而植酸盐的水解酶在人体内是缺乏的。因此植物蛋白中的磷被更少吸收，对于需降磷的患者而言，植物蛋白可能是一个更好的选择。对食物进行控制时，我们一定要注意无机磷的摄入，在某一些食品添加剂及某一些饮料中，无机磷的含量可能不高，但因为它几乎是100%的被吸收，因此无机磷亦对血磷有很大影响。若我们长期控制蛋白饮食，虽然有效控制了磷，但有可能会出现继发性的营养不良，最终可使患者出现机体免疫力下降、合并感染，因此炎症、动脉粥样硬化等等一系列的问题都会出现。因此长期、不适合、严格的控制饮食在临床上亦是不恰当的。此时我们可建议患者食用优质蛋白，所谓优质蛋白即为磷和蛋白比值比较低的此类蛋白，更适合需降磷治疗的透析患者。有临床证据表明，和安慰组相比，降磷治疗的此部分患者，其冠状动脉钙化评分相对较高，因此新版指南不建议对高磷血症进行预防性的干预，也就是说，若此患者的血磷在一个正常的高值，可适当的控制他的饮食，尽可能不用药物进行干预，唯有出现一个非常确切的持续的高磷血症时，才需用药物进行干预，同时也需要给予充分透析。另外，降磷的药物较多，包括含钙的磷结合剂及不含钙的磷结合剂，而含铝的磷结合剂降磷的效率肯定是较高，但因其有一些副作用和合并症，例如顽固性的小细胞性的贫血、对中枢神经系统的影响以及引起骨病等，因此临床上并未广泛的应用。

不含钙的磷结合剂，包括碳酸镧和司维拉姆，它们效果均较好，但因价格相对昂贵，因此目前我国对于这些透析的患者主要应用的是含钙的磷结合剂，价格是大家能接受的，并且也能有一个较好的降磷的效果。然而有临床研究发现，应用这些含钙的磷结合剂，与不含钙的磷结合剂相比，患者血管钙化的风险要大大的增加，从而使患者的心血管风险大大的增加，因此患者的预后将受到不良影响。因此新版指南建议，对于此部分需降磷治疗的成人患者，尽可能的限制含钙的磷结合剂，此方面比09版指南控制的更严格，因为09版指南建议，只有在高钙血症时、PTH比较低或低转移性骨病以及转移性钙化、血管钙化存在时，才限制使用含钙的磷结合剂。

关于继发性甲旁亢的治疗

以前医保政策不好时，经济不发达时，维持性血液透析的患者生存期较短，可能3到5年。现在医保政策在全国范围内推开了，因此患者也能够享受更好的治疗，因此现在对于他们而言，透析10年、20年已是非常寻常的一件事情。随着透析磷的增加，患者的继发性甲旁亢的问题目前也愈发严峻。我们知道，对于一个透析的患者即使进行了目前所谓的充分透析，亦只能替代患者肾脏20%左右的功能，大部分的功能目前还是无法替代。因此，此部分患者常常会出现继发性的甲旁亢，对于其的治疗，目前临床上常规使用的还是维生素D以及维生素D的模拟物。新版指南建议，对于没有接受透析的慢性肾脏病的患者，不建议常规的使用骨化三醇或者维生素D的类似物。对于没有透析的4期到5期的此类患者，若出现严重的继发性甲旁亢，应该谨慎的使用骨化三醇或者维生素D。这主要是由于09年后又出现两个研究，PREMA研究和OPERA研究，这两项研究都是使用维生素D类似物-帕立骨化醇来治疗继发性甲旁亢，结果发现，帕立骨化醇治疗继发性甲旁亢PTH的水平得到了很好的控制，但都出现了高钙血症，而这两组患者都没有在心血管方面得到获益，而高钙血症反倒使心血管风险增加。基于这两项研究，新版指南建议，对于不是特别严重的继发性甲旁亢，不建议使用维生素D及其模拟物。之所以提出这种观点，是因为在慢性肾功能不全患者，PTH的水平轻度或者中度的增高，可能是这部分患者机体的一个适应性的反应，对机体是有利的。对于非透析的患者，其PTH的水平到底哪一个范围是最适合的？目前还未达成一致的认识。因此建议对轻度PTH的干预需要更谨慎和慎重一些。如需要用骨化三醇或其类似物，建议从小剂量开始应用。指南建议，对于CKD 5D期也是透析的患者，如需进行治疗继发性甲旁亢，建议使用拟钙剂骨化三醇或者维生素D类似物，或联合使用拟钙剂及维生素D类似物，是较好的选择。此建议主要基于西那卡塞的EVOVLE研究得出的结论。

对指南的更新内容做一个简单的小结。指南首先强调了钙、磷、PTH这些指标相互之间的影响，建议在临床做决策时需综合考虑这些指标。

血钙，需避免高钙血症；对于轻度的、无临床症状的低钙血症可观察暂时不予干预。

血磷，不建议预防性的进行降磷，唯有出现持续高磷血症时才采用一个综合的降磷治疗，包括饮食控制、充分透析及磷结合剂的使用。磷结合剂的使用，要限制含钙磷结合剂的使用。

继发性甲旁亢的治疗，如出现PTH增高，首先动态观察此指标的变化，不能因为一次指标出现异常就非常轻易的更改治疗方案，一定要看它的动态变化，评估可以修正的因素。比如低钙、高磷、维生素D水平的变化，这些可纠正的因素需先干预。如需用药物治疗，对于非透析的患者，不推荐常规使用维生素D或者它的其版指南建议，首先使用西那卡塞、骨化三醇或维生素D类似物,或两者合用均是一个非常好的选择。

总而言之，新版指南给我们临床医生很好的建议以及很好的指导临床工作。但是，慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常这个疾病本身非常复杂，在临床工作中也非常难控制，因此对于肾脏科的医生与透析室的医生而言，矿物质-骨代谢异常的治疗任重而道远，这也应该是一个一直在路上的工作。

谢谢大家！