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刘德富1 李平原2 （1珠海联邦制药股份有限公司，广东 珠海 519040；2齐鲁制药有限公司，山东 济南 250100）
摘要:自2015年USFDA新派检查员Peter E. Baker为代表的cGMP现场检查，以色谱分析仪的电子系统数据的不完整性为突破口，在中国，具有代表性药品生产企业连续接到FDA警告信。为此，数据不完整性成为药品生产企业的热门话题，也是企业所期待与关注的热点，本文以药品生产检验数据的定义入手，阐述了完整的药品生产检验数据要求与特性，探讨了数据不完整性的解决的思路，分析了数据不完整性原因及其常见问题。 关键词：药品生产检验数据；完整性；不完整性；常见问题；审计追踪；
0引言 近三年来，药品生产检验数据完整性（下简为数据完整性）成为药品生产企业的热门话题, 数据完整性是一个企业生存与发展的重要符号。若企业被定义了药品生产检验数据不完整性（下简为数据不完整性），其将影响市场与信誉。因此，做好数据完整性工作，除了需加大管理外，还需要企业的资金投入。对于过去已存在的检验数据，数据不完整是共性，不是个案，如何对待历史的数据，FDA及其他官方机构，已达存共识，只要对系统历史数据进行全面评估，包括数据评估与质量评估，找出不完整性类别，从管理到硬件各方面采取有效的措施，加以合理的预防，以确保数据不完整性视偏差管理，这也是可以接受的。 本文以数据不完整性自查为基础，对数据不完整性的弥补、纠正及其预防作了一个思路和方法的介绍，其目的是为药品生产企业提供一个数据可靠，即数据从不完整到完整的方法。
１药品生产检验数据的定义 1.1药品生产检验数据的不完整性 具有缺陷的数据，包括静态数据和动态数据。 1.2药品生产检验数据的不一致 原数据与静态数不统一，或静态与动态数据不统一。 1.3药品生产检验数据不准确 使用未通过验证的方法或未通过确认的仪器设备产生的数据。 1.4数据生命周期 指从生产、记录、处理、审查、分析、报告、转移、贮存、归档，恢复直至失效，销毁的全过程。 1.5药品生产检验数据的完整性 1.5.1FDA的定义 是指数据的完全性、一致性和准确性。完全、一致和准确的数据应该是具有归属性、清晰易读性、同步产生性、原始记录或者真实副本和准确性。 1.5.2MHRA（英国药监机构）的定义 数据完整性的范畴包括所有数据在整个“数据生命周期”中的全面性、一致性和准确性的程度。 1.5.3PIC/S（国际药品认证合作组织）的定义 指所有数据在整个生命周期均完整、一致和准确的程度，其属药物质量体系中是基本的要求，才能确保药品具备所需的质量。不良的数据完整性的处理会削弱记录和证据的质量，并最终可能破坏药品质量。 1.5.4《CFDA征求意见稿》的定义 指在数据生命周期内，数据完整、一致、准确的程度。应当以安全的方式收集和维护数据，从而保证数据归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、准确真实。
2完整的药品生产检验数据组成 2.1.原始数据 数据同步产生，检验的原始记录和文件，按照原始产生形式保留或“真实复制”。 2.2元数据 描述其他数据属性的数据，提供语境和含义（无量纲）。 2.3结果数据 指原始数据经过数据处理参数或用处理方法处理过的数据，其中数据处理参数或处理方法就是元数据。
3数据完整性的特性 3.1ALCOA与ALCOA+ 国际上，对数据完整性应具备特性为：归属性、可辩性、同时期、原始性、准确性，其常被缩略为“ALCOA”。或具数据完整性具备特性为：持久、完整、可用、一致，其常被缩略为“ALCOA+”。图1为ALCOA与ALCOA+的示意。
图1ALCOA与ALCOA+的示意 3.2静态数据和动态数据 纸制数据为静态数据；电子数据为动态数据。
4数据完整性的适用范围 4.1药品生命周期 从药品的研发、到药品的上市销售、退市整个生命周期内应遵守数据完整性要求。 4.2电子数据和纸质数据 电子数据和纸质数据都应符合数据完整性的要求。 4.3药品供应链周期 从生产物料的生产、产品的生产、销售等整个药品供应链环节都应符合数据完整性要求。 5数据不完整性的解决 5.1确定ID范围 ID范围可从检验、生产、共用系统、TV（监控录相）等方面入手。 5.2ID关键执行区域 可通过风险评估确定和识别ID关键执行区域，其基本原则为：与产品放行项目为依据。例如，洁净参数，无菌对接，质量检验标准等。 5.3解决思路 解决思路可以用差距分析方法，本文以质量检查（色谱分析仪）为案例进行分析。 现在数据处理的出处或依据，均依托于仪器，设备的配置。然而，现有文件、记录规定符合性与法规的符合性一直是药品生产企业的薄弱环节。 对现行做法应作相应的风险分析，对其结果进行回顾，对照新的要求看其是否存在差异，其一致性为判断标准。 5.3.1弥补 5.3.1.1系统自查 系统自查，自检效期内放行的检验数据，按仪器、品种、批自查。查出缺陷项目，涉及的批号与项目，分类进行数据评估，做差异性判断，以平行样（原来和现行方法计算）为接受标准。 其涉及方面：(1)不合理积分；(2)进针不连续，选择进针，试针；(3)采用禁止积分；(4)删除；(5)修改。 对上述方面进行数据评估，重新合理计算。 判断：是否符合平行样，结果是否合格。 产生的原因分析：人员行为的调查；文件制度的调查；数据审核机制。 5.3.1.2采用留样进行质量评估 不合格及时召回，停止销售与使用。 5.3.1.3扩展调查 对数据修改与删除处理：删除数据进行评估，是否是不合格数据，删除的行为动机是什么？进而，对软硬件的进行控制，采用留样对质量再评估，把控制与再评估延展至其他设备和系统。 5.3.2纠正 (1)机构的调整与分工，应设有专职的IT人员与数据管理； (2)审计硬件设备（单机、网络）。例如，审计追踪开启；周期性备份如光盘，活动移动盘（单机），云盘；时执备份；网络系统。 (3)数据管理史的回顾，从而保证数据完整性持续改进。 5.3.3预防 以合规的方法建立SOP，培训，实施，检查，总结的工作方法。 5.3.4跟踪评估与总结 (1)第三方检查，独立机构； (2)重复检查不合规的偏差管理，且继续改进； (3)实施攻略的总结，从弥补、纠正、预防、效果等方面检查，提出下轮的PDCA(循环管理)工作。
6数据不完整性原因的调查 6.1数据不完整性原因 6.1.1不合规 无风险意识及机械执行GMP而导致数据不完整。 6.1.2工程系统管理问题 (1) 工程系统验证不充分；(2)设备(施)选择不当；(3)厂房设计不合理，施工质量差；(4)设备与工艺或质量不匹配；(5)计量不准确或管理失控。 6.1.3QA所存问题 质量保证系统管理失控，无质量文化，无质量权威，受行政干扰。 6.1.4QC所存问题 不主导以预防为主的思想,只停留在把关层面.无效的OOS等。 6.2造成数据不完整性比例 造成数据不完整性，80%是管理问题，20%是人员问题。
7数据不完整性的常见问题 7.1不合理删除数据 不合理删除数据例子如图2。
图2不合理删除数据例子 7.2不合理修改数据 7.3为合格而选择数据 为合格而选择数据例子如图3，比如使用合格的数据另存为或覆盖不合格数据。 7.4预进样 预进样例子如图4，其以基线检测名义进正式样品检查其杂质，以预选样品。 图4预进样例子 7.5不合理的手动积分 图5为不合理的积分示意，图6为合理的积分 (1)手动积分不受控；(2)手动积分没有文件支持，操作规程中没有对手动积分进行规定，手动积分也未纳入分析方法验证；(3) 手动积分没有记录。
图5：不合理的积分， 图6：合理的积分 7.6不合理的干预积分 具体表现：(1)修改标峰规避不合格数据；(2)标峰错误。 7.7审计追踪 具体表现：(1)审计追踪未开启(如图7所示)；(2)审计追踪不完善；(3)不具备审计追踪功能；(4)审计追踪未审核。 图7审计追踪未开启例子 7.8权限 公用账户/无权限管理/管理员不能拥有分析员账户进行样品检测如图8。 图8公用账户/无权限管理/管理员不能拥有分析员账户进行样品检测例子 7.9单针中途停止 单针中途停止如图9，其有规避杂质检出的企图。 图9单针中途停止例子 7.10仪器方法 仪器方法方面有：(1)仪器方法建立不受控(如图10)；(2)仪器方法修改不受控。 图10仪器方法建立不受控例子 7.11挑选数据 图11为挑选数据例子，表现为：(1)多进样选择合格数据；(2)系统适用性选择良好数据。
图11挑选数据例子 综上分类自查分析，统计常出现的问题，提出解决办法。同时，依据每类进行数据评估，平行样判断，符合维持原COA(质检报告)。否则，启动留样，如果留不符合标准，发起召回，停止销售等措施。
8结束语; 当知道药品生产检验数据不完整时，才明白数据完整性的意义。数据完整是保证现有法规的执行。同时，也是将过去不完整的数据进行合理合规的弥补、纠正、预防，适应现有法规的需要。只有药品生产检验数据完整，制药企业才能健康发展。
本文首发于《中国制药装备》杂志
作者简介：刘德富（1956—），男，四川泸州人，工程师，研究方向：药品质量管理顾问。 |
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