三毛99 / 2018 / 如何判断自己是不是适合PD-1治疗

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如何判断自己是不是适合PD-1治疗

2018-04-04  三毛99

这些最新知识点您应该知道

都说现在PD-1治疗很火,那么这个药物到底有多火?进入2018年以来,我切实感受到了它的火爆。

首先,在各类肿瘤学术会议上,有关免疫检查点抑制剂的临床试验报道几乎占据了半壁以上的江山。

其次,在与大量门诊以及住院患者接触的过程中,基本上天天有人在咨询PD-1的这样那样问题。

今天,我想就PD-1治疗中的有关Biomakers的问题进行针对性的讲述,希望能对众位患者及家属有所帮助。

——抗癌医生

“医生,PD-1抗体这种药物是不是真的像网上传言的那样如此有效?”

“医生,我检测的PD-L1结果是阴性的,是不是说明PD-1抗体这类药物对我来说肯定是无效的?”

“医生,PD-1这个药物这么贵,我做什么检测可以预测它对我是不是有效?”近段时间在出门诊的时候,经常会有患者咨询以上这些问题。

在几个月前我撰写的文章中哪些指标可以预测肿瘤免疫治疗的疗效,曾经对常用的预测PD-1疗效的三种生物标志物有过介绍,不过,肿瘤临床知识的更新实在太快,用“日新月异”来形容,绝对不为过。

在最近召开的“CSCO第二届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛”上,又有一批生物标志物被报道与PD-1抗体的疗效密切相关,下面,我就向大家梳理一下这方面的内容:


一、目前预测PD-1抗体疗效的三大常规Biomarkers——PD-L1、TMBMSI

Biomarkers即生物标志物,是用来标记器官、组织、细胞或亚细胞结构和功能改变的生化指标。一些特殊的Biomarkers可以预测肿瘤药物的疗效。目前研究较为深入的与PD-1抗体疗效相关性较大的Biomarkers包括PD-L1表达情况、微卫星不稳定性(MSI)以及肿瘤突变负荷(TMB)。由于之前我就这方面的内容曾经有过详细叙述,在此我仅作简单回顾:

PD-L1表达:已经有明确的研究表明,当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,使用PD-1抗体控制肿瘤的概率就会增加,根据非小细胞肺癌的临床实验结果,如果肿瘤组织以及肿瘤周围组织的PD-L1表达率>1%,使用PD-1抗体的疗效就会明显增加,如果PD-L1的表达率超过50%,预示PD-1抗体的疗效会很显著。

微卫星的不稳定性(MSI):目前研究发现,这项指标似乎更适用于消化道恶性肿瘤对PD-1抗体疗效的评估。对于该指标,目前的研究共识认为,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抗体的有效率会明显高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)

肿瘤突变负荷(TMB):目前研究发现,如果肿瘤组织中突变的基因多,激活我们身体免疫系统的可能性就高,从免疫治疗中获益的概率就会大。所以,TMB高突变也是预测使用PD-1抗体有效性的一个重要的生物标志物指标。

二、Teff的表达情况

Teff指的是效应性T淋巴细胞,Teff的高表达,往往会预示PD-1抗体具有较好的疗效。所谓的效应性T淋巴细胞,可以理解成能够对肿瘤细胞发动攻击、或者参与对肿瘤细胞杀伤的T淋巴细胞,包括CD4 T淋巴细胞、CD8 T淋巴细胞等。

根据肿瘤对免疫治疗是否敏感,可以将肿瘤组织分成“冷肿瘤”和“热肿瘤”。其中,冷肿瘤指的是在肿瘤组织中,缺少对肿瘤细胞有杀伤作用的效应性T淋巴细胞;热肿瘤则恰恰相反,指的是肿瘤组织中富含Teff细胞。因此,通过对Teff的检测,就可以清晰的判断出肿瘤组织的“冷”、“热”之分,从而预判出免疫治疗是否容易起效。

三、EGFR的突变情况

EGFR中文名称为表皮生长因子受体,它是一种蛋白质,这种蛋白质广泛分布于我们身体的正常细胞中,EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。它的一些功能的缺失或者相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常,均会引起肿瘤的发生。

通常情况下(尤其是非小细胞肺癌)EGFR为突变型时,有多种TKI类分子靶向药物可供选择。但是,目前已经有明确的证据表明,对于EGFR突变的患者,无法从免疫治疗(主要是PD-1抗体)中获益。但是凡事总有例外,一些日本学者通过观察发现,EGFR如果是非常见突变,同时又是重度吸烟的患者,也有可能从免疫治疗中获益。

目前,EGFR与免疫治疗的相关性已经引起了医学界的广泛关注,相信更加明确或者深入的研究结果,会在未来公布,从而更加准确地指导患者对免疫治疗药物的选择。

四、ALK重排与免疫治疗的关系

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)

随后人们发现,ALK是强力致癌驱动基因。目前已经有针对ALK重排的靶向药物,而且疗效显著。但是人们在观察PD-1抗体治疗疗效的过程中发现,对于ALK重排的肿瘤患者,免疫治疗同样没有显示出确切的疗效。

然而,一项被称为ATLANTIC的研究结果认为,对于ALK重排的这部分患者,如果PD-L1表达≥25%,那么免疫治疗也会起效,这足以说明预测免疫治疗疗效的复杂性。

五、K-ras突变与免疫治疗疗效的关系

K-ras基因突变与肿瘤的生成,增值,迁移,扩散以及血管生成均有关系,同时突变的K-ras基因还会影像针对EGFR突变的靶向药物的疗效。

在免疫治疗中,K-ras突变与免疫治疗的疗效的相关性是比较复杂的。如果单纯K-ras突变,预测免疫治疗有可能会有效;如果K-ras突变的同时,TP53基因也突变,那么免疫治疗的疗效有可能会更高;但是,如果K-ras突变的同时,存在了LKB1的突变,往往提示免疫治疗无效。

六、MET基因突变或扩增与免疫治疗疗效的关系

近来,MET基因的活化突变和扩增在非小细胞肺癌中研究比较深入,被认为是另一个重要的潜在治疗靶点。目前有学者研究发现,MET基因如果14号外显子发生突变,往往预示着免疫治疗疗效不佳。目前,这方面的研究仍处于初级阶段,其结论有待更多的临床研究进行证实。

七、STK-11突变与免疫治疗疗效的关系

一些基础实验发现,在STK-11基因缺失的情况下,肿瘤组织中很少见到有效应性T淋巴细胞的浸润,也就是说,STK-11缺失,肿瘤组织往往是“冷肿瘤”,因此免疫治疗疗效欠佳。STK-11缺失的人群,PD-L1表达通常较低,即使TMB高负荷状态,也无法从免疫治疗中获益。

八、其他

目前有关免疫治疗疗效预测的Biomarkers除了上述提到的以外,还包括:MDM-2/MDM-4扩增以及POLE基因的突变情况,有人认为前者与使用免疫治疗后的超进展有关,后者与TMB高负荷状态有关,但目前尚无定论。

不仅仅是上述的众多Biomarkers,一些肿瘤患者的临床特征以及免疫治疗药物的使用方式也与疗效相关,比如:

对于存在脑转移的患者,如果在没有临床症状时使用PD-1抗体,疗效往往较好;一旦出现了临床症状,或者存在脑膜转移,PD-1抗体治疗疗效往往不佳。

在非小细胞肺癌患者中,有严重吸烟史的人群,往往更容易从免疫治疗中获益。

接受跨线免疫治疗的患者,往往具有更长的生存期。

长时间使用PD-1抗体的患者,生存期更长(使用2年的患者生存期优于使用1年的患者)

一上来就用免疫治疗的患者,优于肿瘤进展后再使用免疫治疗的患者。

免疫治疗联合其他治疗的患者优于单独使用免疫治疗的患者。

与放疗联合的患者疗效优于与化疗联合的患者。以上这些均是临床中观察到的现象,有待进一步大样本试验的证实。

  2018年3月

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上期癌度快报精彩看点


案例分析:火凤凰的治疗案例

基本信息:火凤凰,女,47岁,腺癌IV期,脑转,骨转;EGFR 21-L858R突变,ALK阴性。

讨论:

1.患者的治疗经验和教训;

2.未来治疗方案探讨;

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