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阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄有关的神经退行性疾病，其特征是认知功能的逐渐退化。病理特征是淀粉样斑块的胞外沉积和tau蛋白的胞内神经纤维缠结。认知缺陷被认为是由于突触功能障碍和神经化学缺陷。在渐进老化过程中，我们观察到各种神经化学异常，并与偶发性AD的认知异常有关。乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗AD的主要治疗策略之一。在过去的十年里，各种新的治疗策略在临床前研究和临床发展中显示出治疗AD的有益效果。此综述原文旨在讨论AD的神经生物学和与认知衰退相关的神经化学异常的关联以及治疗AD的新治疗策略。考虑到篇幅，此文只摘录部分章节，主要介绍胆碱能系统在阿尔茨海默病中的作用。 几乎每一个神经递质系统都在调节大脑正常功能中起着关键作用。任何神经递质的功能亢进或减退都与特定的神经功能障碍有关。越来越多的证据表明AD导致神经递质的神经化学改变和相应受体系统的病理改变。更具体地说，在AD的进展中已经报道了各种神经传递系统的信号改变，如胆碱能、5 -羟色胺能、去甲肾上腺素能、氨基丁酸能和可能的多巴胺能神经传递。 胆碱能系统可能是最受影响的，并与AD病理的严重程度有关。更具体地说，基底前脑胆碱能神经元的退化和功能减退在AD进展中起到主导作用。乙酰胆碱是一种神经递质，作为胆碱能受体的激动剂。胆碱能受体可分为烟碱受体或是毒蕈碱受体。烟碱受体位于神经-肌肉连接、自主神经节和中枢神经系统(CNS)，而毒蕈碱受体则在大脑和副交感神经效应器官中表达。在中枢神经系统中，烟碱受体主要分布在纹状体、皮层、上丘、外侧膝状核和小脑，而毒蕈碱受体主要分布在海马、皮层和丘脑。 越来越多的证据表明，毒蕈碱和烟碱受体在AD中的重要性。据报道，毒蕈碱M1受体在各种神经系统疾病中起着关键作用。有趣的是，M1受体密度并没有显著降低，但在额叶皮层M1与G蛋白之间的耦合减弱，且与AD的严重程度成正比。先前的研究表明，M1受体与认知功能密切相关。此外，M2受体敲除小鼠表现出改变的认知行为，表明这些受体在AD中的潜在作用。一项研究还报告称，M3受体敲除小鼠表现出对条件性恐惧学习和记忆的反应减弱。这种减少被发现依赖于肌红蛋白受体的磷酸化程度，因此证实了这些受体在AD中的作用。 另一方面，随着AD的发展，烟碱受体的密度和ACh结合效能显著降低。还报道,Aβ与烟碱受体相互作用,导致AD病理学改变。 参考文献： K. Kumar etal. Recent advances in the neurobiology and neuropharmacology of Alzheimer’s disease Biomedicine & Pharmacotherapy 98 (2018) 297-307
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