机械取栓治疗急性脑梗死的现状和展望

sunfox6345 2018-07-23

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闭塞血管能否及时再通与急性脑梗死患者的预后密切相关。研究表明，颈动脉或颅内大血管闭塞静脉溶栓再通率低，预后差。机械取栓术作为一种新兴的急性脑梗死治疗方法，能显著提高大血管闭塞的再通率。我们就机械取栓术在急性脑梗死的应用现状和前景进行综述。

1 机械取栓装置

根据作用机理机械取栓装置可分为两大类：①通过近端途径真空抽吸血栓装置，如Penumbra系统；②通过远端接触血栓后将其拉入近端导管内的装置，如Merci、Solitaire、Phenox、Catch取栓器。Merci取栓器是2004年首个经美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的取栓装置，2007年批准Penumbra系统，2012年批准Solitaire FR和Trevo装置。

静脉溶栓是急性脑梗死的首选治疗，虽然具有简便、省时的优点，但是再通率低。与之相比较，机械取栓具有血管再通率高、脑出血发生率低、再通时间、治疗时间窗延长等优点。目前很多学者认为，只要MRI显示存在较大的缺血半暗带，就应该积极开通血管，但治疗时间窗有待进一步研究。机械取栓也存在因手术准备及操作延迟血管再通、对操作人员及设备要求较高等缺点。

2 不同机械取栓装置的疗效

2.1 Merci取栓器

早期开展的MERCI试验是一个前瞻性、非随机、多中心的试验，评估Merci取栓器治疗急性脑梗死的安全性和有效性。该项研究纳入美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥8的患者，颅内主要血管闭塞3～8 h，或者发病0～3 h但不适合静脉溶栓。评价指标为血管再通率、器械相关并发症的发生率、90 d神经功能缺损。结果显示，Merci治疗组再通率达到48％，高于历史对照组PROACT-Ⅱ研究中18％自发再通率（P<0.0001）。90天神经功能缺损，血管再通患者46％预后良好，未再通患者只有10％预后良好（P<0.0001）。器械并发症为7.1％，症状性颅内出血为7.8％。90天病死率43.5％，再通与未再通患者分别为31.8％和54.2％，明显高于其它急性脑梗死试验结果，研究者认为这与入选MERCI试验患者的病情严重和大血管闭塞有密切关系。随后2006年开展的Multi-MERCI（联合MERCI）试验纳入111例急性脑梗死患者，所有患者均为发病8 h内，静脉溶栓不成功或者不适合静脉溶栓。结果显示，单独机械取栓血管再通率为54％，机械取栓再辅以动脉溶栓再通率达到69％。症状性颅内出血发生率为9％，有临床意义的操作并发症为4.5％。这表明在静脉溶栓后进行机械取栓同样是安全的。然而，随着随机对照SWIFT6研究及Trevo27研究结果的公布，Merci与其它取栓装置相比，由于其相对低的再通率及血管穿孔等并发症高，有逐渐被淘汰的趋势。

2.2 Penumbra 系统

2010年Kulcs等采用Penumbra 系统治疗大血管闭塞性卒中，纳入27例NIHSS评分（14±7）的严重急性脑梗死患者，有25例（93％）获得血管再通，未发生症状性颅内出血。出院时15例（56％）的NIHSS评分改善＞4分，3个月时13例（48％）预后良好，3个月内死亡率仅11％。另一项经美国FDA批准的采用Penumbra 系统的单中心前瞻性研究纳入125例发病8 h内的急性脑梗死患者，治疗后82％患者血管再通达到T1M1评级的2～3级，症状性颅内出血率为10％，41％患者的预后良好。以上研究结果显示，Penumbra 系统对于颅内大血管闭塞性卒中的治疗效果良好，患者预后较好，不良事件较低。但是，仍然需要进一步研究，尤其是随机对照试验，证明Penumbra 系统治疗急性脑梗死的证据。

2.3 Solitaire支架

Solitaire支架包括Solitaire FR和Solitaire AB两种装置，最初Solitaire AB用于动脉瘤辅助栓塞，Solitaire FR用于取栓，现在两者都可用于取栓。2010年Venker等10报道，10例前循环近端血管闭塞的患者运用了静脉溶栓、动脉溶栓和Solitaire FR取栓结合的方法，所有患者都成功再通，NIHSS评分从15.6降至3.8，这种综合治疗对前循环近端血管闭塞的患者很有前景。2011年Stampfl等用Solitaire FR治疗18例急性脑梗死患者，88.8％患者获得成功再通，且未产生相关操作并发症，1/3患者预后良好。2011年Hyun Park等报道了8例急性脑梗死患者在使用Solitaire支架治疗后，7例患者45 min内完全再通，1例患者70 min内也完全再通。2012年Dorn等13报道了采用Solitaire FR取栓，结果为前循环79％、后循环77.9％获得再通（TICI 2b/3），NIHSS评分由15.3降至出院时7.8。最近发表在Lancet杂志的随机对照SWIFT研究6，比较Solitaire与Merci治疗急性脑梗死的安全性和有效性，研究对象来自于18个中心，为中、重度神经功能缺损患者，在发病8 h内行机械取栓。主要终点是血管再通（T1M1评级2-3级）而无症状性颅内出血，主要终点结果显示，血管再通Solitaire组为61％，Merci组为24％，不论是在非劣效性分析还是在优势性分析中，两组之间均有统计学差异（P=0.0001）。另外，在次要终点方面，90 d的神经功能缺损和90 d的死亡率，Solitaire组都明显优于Merci组。提示Solitaire与Merci相比具有压倒性优势，具有非常好的治疗前景。

2.4 Trevo取栓器

Trevo也是一种新型支架取栓器。2012发表于Lancet杂志的一项随机、对照、开放标签研究，比较Trevo和Merci取栓器治疗大血管闭塞卒中患者的有效性和安全性。观察初级有效终点是血管再通（TICI≥2），初级安全终点是器械或其它导致的不良事件。参加该项研究的有26个美国医学中心和1个西班牙医学中心，Trevo组入组88例，Merci组入组90例患者。结果显示，76例（86％）Trevo组患者和54例（60％）Merci组都达到初级有效终点，Trevo组优于Merci组（P<0.0001）；而两组在安全性方面没有差别（P=0.1826）。结论为Trevo适用于不适合静脉溶栓的大血管闭塞卒中患者，并且优于Merci 7。但是该研究并没有比较Trevo取栓器和单独静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效，这可能是未来研究需要关注的。

2.5 其他机械取栓装置

Phenox取栓装置由柔软且呈垂直方向的致密尼龙纤维组成，通过微导管送至靶血管血栓的远侧，然后小心地拉回。目前只有几项小规模临床研究评估其的安全性和有效性14，尚缺乏随机对照研究来进一步证实它的临床疗效。Catch装置包括一个自膨式镍钛合金编织篮状网兜、微导管以及微导丝。Catch与Merci同为远端取栓装置，一项动物研究显示，治疗大动脉闭塞，Catch的血管再通率为70％，Merci再通率为90％。首次血管再通成功率Catch远低于Merci，总体疗效Merci要优于Catch。并且在取栓过程中，由于血栓碎片导致远端血管闭塞的发生率Catch要高于Merci，所以有学者建议使用Catch时，同时使用球囊阻塞血管和抽吸装置。AngioJet rheolytic通过高压生理盐水喷射将血栓破碎，并通过抽吸将血栓碎块抽出体外。一项基底动脉急性闭塞的研究16，纳入12例患者共37个闭塞病灶，采用AngioJet rheolytic装置进行取栓，有30个病灶实现再通，联合球囊成形术及溶栓药物可达到100％的再通。

3 血管内治疗与静脉溶栓比较

虽然多项研究显示机械取栓能够尽快再通血管，改善预后。但是2013年3月《新英格兰医学杂志》同期发表了三项期待已久的研究文章，比较血管内治疗（包括机械取栓和动脉溶栓）与静脉溶栓治疗急性缺血性卒中，并没有得出血管内治疗优于静脉溶栓的结果，表明机械取栓还需要进一步深入研究。

3.1 卒中血管内治疗III期试验（Interventional Management of Stroke，IMS III）

IMS III是一项国际、多中心、随机、开放标签的研究17。急性缺血性卒中患者在发作后3 h内，按照2：1的比例随机接受静脉溶栓联合血管内治疗和单独静脉溶栓。观察初级结果是90 d的mRS评分，mRS≤2定义为预后良好。656例急性缺血性卒中患者，434例接受血管内治疗联合静脉溶栓，222例接受单独静脉溶栓。尽管血管内治疗组有较高的再通率，但两组在90 d mRS评分、死亡率、以及治疗30 h内症状性脑出血均无统计学差异，表明两种治疗方法在疗效和安全上均无显著差异。闭塞血管得到再通后患者预后并未显著改善，原因可能为血管内治疗开通时间较晚，患者不会获益18。IMS III的亚组数据分析，如果静脉溶栓在卒中发病后2 h内进行，血管内治疗能在静脉溶栓后90 min内实行，那么血管内治疗带来的获益会增加。

3.2 SYNTHESIS Expansion

SYNTHESIS Expansion是一项来自于意大利的试验19，研究者将362例发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，随机分配到静脉溶栓组和血管内治疗组（动脉溶栓，机械取栓或两者结合），各181例。最后共178例接受静脉溶栓，165例接受血管内治疗。两组在随机分配后都尽快实施治疗，血管组治疗的平均时间为3.75 h，而静脉溶栓组为2.75 h（P<0.001)。3个月后，血管治疗组55例（30.4％），静脉溶栓组63例（34.8％）为无残疾生存（mRS评分0-1）。7 d内发生症状性颅内出血的比例两组都为6％，两者在其它严重并发症和病死率方面也没有区别。研究表明对于急性缺血性卒中，血管内治疗并不优于静脉溶栓。原因可能是血管组比静脉溶栓组的平均治疗时间晚了1 h，而这1 h的延迟会抵消血管开通的获益。

3.3 MR RESCUE

影像学（多模式CT或MRI）有助于判别缺血半暗带，MR RESCUE是一项在北美完成的随机、对照、开放标签、多中心的研究，其研究目的是通过神经影像学，比较不同半暗带模式的急性缺血性卒中患者进行血管内治疗或者标准治疗的疗效20。118例急性前循环大动脉闭塞8h内的患者，随机接受血管内治疗（Merci或Penumbra系统，发病6 h内动脉溶栓）或标准治疗，其中64例接受血管内治疗，54例接受标准治疗。每例患者都接受多模式CT或MRI检查，根据半暗带情况分为：有利半暗带模式（梗死核心小，可挽救组织大）；不利半暗带模式（梗死核心大，可挽救组织小）。结果显示，虽然血管内治疗组的再通率很高，但血管内治疗组和标准治疗组90 d的mRS评分无差异性（3.9比3.9，P=0.99）。并且血管内治疗与标准治疗组的90 d的mRS评分，在有利半暗带亚组（3.9比3.4，P=0.23）或不利半暗带亚组（4.0比4.4，P=0.32）中都没有差别。研究表明半暗带-影像学模式并不有助于挑选急性缺血性卒中患者从血管内治疗获益，血管内治疗也不优于静脉溶栓。

3.4 综合评价

2013年6月的《新英格兰医学杂志》发表了有关上述三项研究的质疑和评论，提出的问题有：（1）这三项研究主要采用第一代取栓器（如Merci和Punumbaa），较少采用新型支架类型的取栓器（如Solitaire、Trevo），而研究证实Solitaire和Trevo疗效明显优于Merci6, 7。在IMS III的研究中，只有4例采用支架取栓器；SYNTHESIS Expansion研究有23例（18例Solitaire，5例Trevo）；MR RESCUE研究则没有采用支架取栓器21。（2）MR RESCUE研究中，22个研究中心从2004年到2011年共入组118例患者，平均每个中心花16个月才入组1例，这样低的入组率说明病例是经过挑选的，不能代表通常的卒中患者22。（3）这三项研究都没有介绍血管内治疗术中麻醉的管理，分析结果时没有考虑使用镇静、麻醉剂因素的影响23。近期研究结果显示，在卒中血管内治疗中选择全身麻醉的患者比采用局部清醒镇静的患者预后差，死亡率高24, 25。（4）静脉溶栓能够再通中－小血管闭塞卒中患者的动脉，但对大血管闭塞卒中疗效差。在SYNTHESIS Expansion和IMS III研究中，入选病例包括大血管和小血管远端闭塞的患者，而这些病例可能对不同的治疗方法（包含静脉溶栓）都会获益26。

4 展望

尽管著名的IMS III、SYNTHESIS Expansion、MR RESCUE研究关于血管内治疗和静脉溶栓的预后比较，结果是阴性的，但这并不是急性脑梗死血管内治疗研究的结束27。2013年6月的《新英格兰医学杂志》中，这三项研究的作者对读者疑问进行了回答，都一致认为需要进一步开展采用新型（支架）取栓装置，以及结合影像工具的随机对照研究27-29。目前采用Solitaire取栓装置，以及通过半暗带-影像学模式选择患者的临床研究，如SWIFT PRIME (NCT01657461)和EXTEND-IA (ClinicalTrials.gov number, NCT01492725) 正在进行30，期望会给急性脑梗死的血管内治疗带来新的依据。