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泌尿道肿瘤是第5个最常见的癌症类型。最常见的类型是尿路上皮肿瘤，其中非浸润性尿路上皮肿瘤占所有病例45%。泌尿道肿瘤WHO分类（2016）介绍了非浸润性病变的新分类。除了以前分类中描述的尿路上皮乳头状瘤(UP)和低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤(PUNLMP)外，新分类中也包括了一些新的疾病类型如恶性潜能未定的尿路上皮增生(UPUMP)和尿路上皮异型增生(UD)。在这些分类中，UPUMP虽然是最常进展的病变，但仅仅进展到非浸润性癌。UD具有进展为浸润性癌的高风险。理解这些疾病的生物学特征，建立膀胱非浸润性、非癌性病变正确的鉴别诊断，将对预测病人的预后具有重要意义。对目前文献系统地复习允许我们综合这种病变的遗传学、形态学和预后因子。而且，收集到的资料为建议的诊断策略提供了基础，而这些诊断策略可促进快速而有效地对膀胱非浸润性非癌性病变进行鉴别诊断。 1 引言 泌尿道肿瘤是第5个最常见的癌症类型。在所有泌尿系统肿瘤中，膀胱癌是最常致命性。膀胱癌最常见的类型是尿路上皮性肿瘤，它们可进一步分为浸润性尿路上皮癌和非浸润性尿路上皮性肿瘤，后者占所有膀胱肿瘤约70%。非浸润性尿路上皮肿瘤特征为病变的发生虽然具有不同的分子谱系，但有些病例中具有相似的形态，导致诊断困难。根据2004版泌尿道肿瘤WHO分类，这些病变可能被亚分类为尿路上皮乳头状瘤(UP)、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤(PULMP)、非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌(niLGC)和非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌(niHGC)。对于临床来说重要的是，不同于niLGC和niHGC，UP和PUNLMP特征性表现为不同的生物学行为，命名为具有进展和复发的潜能。在所有非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤的亚分类中，PUNLMP是最有争议性的组别，因为术语“低度恶性潜能”并不能充分地表达这种肿瘤类型的生物学行为。而且，PUNLMP的组织病理学变异常阻碍了其诊断。 2016版泌尿道肿瘤WHO分类介绍了非浸润性病变的新分类。在这个新分类中，恶性潜能未定的尿路上皮增生(UPUMP)取代了膀胱病变的非官方术语，而该术语在前版中未考虑。与其他作者描述的其他非浸润性病变比较，尿路上皮异型增生(UD)被介绍是考虑到UD的分子学改变可以促进较侵袭性生物学行为和进展。 在膀胱非浸润性，非癌性病变的病例中理解生物学特征和建立正确的鉴别诊断，将对确立病人的预后预测非常重要。 2 膀胱非浸润性非癌性病变的特征 2.1 尿路上皮乳头状瘤 UP是一种良性外生性病变，最常见于膀胱的后壁或侧壁。UP占儿童和青年人群（4-20岁）中膀胱病变的13%和成人的7.7%。UP被描述为伴有纤维血管轴心和伴分离的、偶尔分枝叶状的乳头状病变。UP细胞与正常尿路上皮无法区分，无非典型性和罕见核分裂像。免疫组化检查中，与正常尿路上皮一样，UP的表层细胞表达CK20，而Ki-67标记指数仅在4%UP细胞中表达。 研究显示UP中仅有有限的分子改变。在75%病变中，肿瘤生长是通过FGFR3基因突变引起的，导致了FGFR3蛋白过表达。也有一些阻止侵袭性行为的UP特征。Székely 等报道紧密连接蛋白如claudin1，2和4在UP中比正常尿路上皮表达高。因此UP的分子谱提示为良性特征。 许多研究提示UP具有低复发风险。肿瘤复发率为6.9%，通常在原发病变切除后25月及以上发生。罕见病例中，可能见到UP进展到PUNLMP和niLGC，进展率分别为3.2%和8.7%。报道的病例中平均进展时间在PUNLMP和niLGC中分别为84到141月。复发的UP在原发病变切除后显示较短的进展时间，进展到PUNLMP和niLGC的时间分别为48月和15月。进展到浸润性尿路上皮癌仅有1例报道。在该例中，病人采取了免疫抑制治疗，作者认为免疫系统的异常是进展为浸润性癌的一个另外的危险因素。 2.2 低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤 PUNLMP是一种具有低风险进展的非浸润性乳头状尿路上皮病变，但有可能复发。2项独立的研究评估了PUNLMP发病率占所有膀胱肿瘤约26.2%。PUNLMP的发生率取决于年龄并概括于表1。PUNLMP定义为一种外生性乳头状肿瘤。PUNLMP从来不破坏膀胱的基底膜，因此，这样的病例归类为pTa并应有合适的临床随访。PUNLMP与正常尿路上皮比较具有较高的核分裂活性和尿路上皮的厚度增加。乳头分散而无融合，衬复多层尿路上皮伴轻度或无非典型性（图1）。肿瘤细胞极性保留，核分裂像罕见且局限于基底层。在约96%病例中，Ki-67增殖指数不超过肿瘤细胞的13%。 表1 根据年龄分组的PUNLMP在所有膀胱肿瘤中的发病率 图1 低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤(PUNLMP)的组织学。HE染色。放大倍数4× PUNLMP的进展与几种分子通路有关。最新的研究显示在约85%病例中，生长信号的自给自足来自于FGFR3癌基因的过表达。PUNLMP细胞在所有细胞层显示p63阳性而无p53突变，提示抑制基因的正常功能。miR-125b高表达加速了肿瘤性转化的过程。PUNLMP常表现为染色体9q32-33, 9p22, 17p13.1, 12q14-24 和3p25-26上5个多形性微卫星标记物的杂合性缺失(LOH)。研究也显示存在DNA修复系统的缺陷，包括错配修复基因主要为hMSH2、hMLH1和hMSH6的表达减少，前血管生成因子VEGF表达增加和抗血管生成素上皮来源的因子(PEDF)和促进肿瘤血管形成。 PUNLMP的临床意义来自于其具有高复发倾向。这就需要对病人进行监测，对于肿瘤复发的病例，需要进行另外的临床干预。切除的PUNLMP有35%病例会复发。PUNLMP应亚分为复发和非复发性PUNLMP。具有复发风险的PUNLMP病例的确认可能通过免疫组化研究来预测，而不是通过常规组织学评估。研究显示复发性PUNLMP显示强FGFR3表达，CK20在整个尿路上皮的全层阳性，Ki-67标记指数超过5%，claudin-1表达降低和丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora-A表达降低。复发性PUNLMP特征性表现为组蛋白甲基化和乙酰化降低，组蛋白乙酰化与甲基化比率明显高于非复发性PUNLMP。这种进展可通过端粒缩短和染色体不稳定如二倍体、多倍体或低倍体等而诱导。上面提到的资料概括于表2，可能用于预测PUNLMP复发的指标。评估具有高复发风险的病人将毫不怀疑地需要密切观察，但另一方面对于低风险病人应缩减开支，因为对这些病人将减少不必要的临床措施如膀胱镜检查。最新的研究也显示进展可与泌尿道的慢性炎症密切相关，淋巴毒素β受体和核因子-κB通路上调可能是这些病变的关键因子。PUNLMP进展到非浸润性癌的发生率约11%，进展的癌或者为niLGC（85%进展）或niHGC（15%）。没有证据显示PUNLMP进展到浸润性癌。 表2 复发和非复发性PUNLMP的比较 PUNLMP=低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤；FGFR3=纤维母细胞生长因子受体3；CK20=细胞角蛋白20 1目前的研究中Ki-67阳性细胞的平均百分比 2 目前研究中阳性的平均%区域 2.3 恶性潜能未定的尿路上皮增生 UPUMP是一种新的术语，在2016版泌尿道WHO分类中被介绍。这个术语包括了以前膀胱病变中描述为乳头状或扁平状尿路上皮增生。对UPUMP的流行病学没有可靠的研究。UPUMP被描述为一种具有尿路上皮增厚和无真性乳头状簇的病变。这些病变最常发生于膀胱右侧壁。常见浅表上皮呈波浪状。细胞显示轻度或无细胞学非典型性，细胞极性保留，具有正常的核浆比（图2）。免疫组化显示浅表细胞表达CK20和基底细胞表达CD44，和正常尿路上皮一样。 图2 恶性潜能未定的尿路上皮增生(UPUMP)的组织学。HE染色，放大倍数4× 正常尿路上皮转化为UPUMP可能是由于LOH造成的，名称为9号染色体缺失，可见于54.4-71%病例。染色体改变最常见于染色体9q上的Fanconi贫血补体组C基因(FANCC)。FANCC蛋白负责损伤DNA的修复。FNACC基因缺失导致DNA修复过程的紊乱。通过肿瘤抑制基因CDKN2N一个拷贝数的缺失导致的染色体9p改变或许也促使了UPUMP进展。染色体17p缺失引起的p53基因丧失可能也影响了UPUMP的病理发生。其他染色体改变累及2，4，8和11号染色体。研究证实FGFR3癌基因过表达可见于约23%病变中，其中93.4%病例中与染色体异常共存。而且，该蛋白高表达负责细胞coherence，如periplakin，提示UPUMP是一种良性生物学结局。 动物研究显示HRAS发生和CDKN2A基因突变具有明显的相关性。HRAS和CDKN2A基因分别位于染色体11p和9p上，它们缺失可见于UPUMP病例中。2个基因同时性改变可能促使较高风险的进展。然而，正如图3显示，独立于HRAS基因突变，至少一个未改变的CDKN2A基因拷贝数存在消除了进展为niLGC的可能性。 图3 突变基因蛋白产物与可能发生UPUMP和肿瘤进展的相关性 UPUMP=恶性潜能未定的尿路上皮增生，niLCC=非浸润性低级别癌，p16=CDKN2A基因的蛋白产物，HRas=HRAS基因的蛋白产物，HRAS=正常HRAS基因，mHRAS=突变的HRAS基因 Hartmann等报道了17%UPUMP病例在原发病变去除后发生复发。50%UPUMP病例中其周围的尿路上皮可显示与UPUMP相同的分子改变。这支持了UPUMP切除后复发的可能性。一项研究也提示UPUMP可在其他膀胱癌主要为niLGC切除后发生。 大约67%UPUMP病例可发生进展到低级别非浸润性乳头状癌。5年进展风险在以前有膀胱肿瘤病史者为47.8%，而无膀胱肿瘤史者则为27.4%。没有证据提示UPUMP可进展到异型增生，原位癌或浸润性癌。 2.4 尿路上皮异型增生 术语“异型增生”常被医生和科学家，以及病理学家使用，用于描述一种异常和癌前上皮性生长。UD被官方包括于2016年泌尿道肿瘤WHO分类中。以前的名称常导致误认为同一种病变使用不同的方法描写，包括低级别异型增生、异型增生或低级别上皮内肿瘤。Shirai等报道UD发病率在男性和女性分别为6.8%和5.7%.。UD是一种扁平型病变，不能认为是原位癌，其特征为轻度异型细胞极性，均匀性胞质和轻度增加的核浆比。Ki-67阳性比例不足15%。10%病例CK20免疫染色模式正常，而90%病例显示2/3层尿路上皮显示CK20表达。而且，大约70%病例，基底细胞标记物CK14在51-75%细胞中表达。 研究表明P2RY5基因多态性和胚系突变可能对进展UD的一种遗传倾向具有重要作用。异型细胞增生可通过HER2/neu癌基因过表达而不是扩增的诱导。而且，在67%UD病例中，细胞周期是通过p53蛋白功能的丧失而失调。癌症发生也可通过抑制基因编码蛋白p16的突变而促进。与正常尿路上皮比较，E-cadherin和β-catenin也显示变化的表达模式。 还没有研究显示UD的复发风险。资料显示15-20%UD病例能进展为膀胱癌，其中这些病例中75%可变为浸润性癌。在诊断UD后，进展为癌的平均时间为4.5年。进展的高风险可能与细胞间连接蛋白如E-cadherin和β-catenin的异常表达有关。Pan等显示甲福明二甲双胍可能抑制尿路上皮异型增生进展为浸润性癌。 3 膀胱非浸润性非癌性病变的鉴别诊断 三分之一膀胱肿瘤的临床表现是无痛性血尿。外生性生长，无基底膜或邻近结缔组织的浸润是非浸润性，非癌性病变的特征。这些类型肿瘤中乳头状结构存在UP，PUMLMP和UPUMP之间是有差异的。在UP中，尿路上皮不超过7层和存在伞细胞。这种肿瘤的乳头可不融合在一起。相反，PUNLMP的组成细胞多于7层，和缺乏伞细胞。无真性乳头和具有7层以上细胞的膀胱非浸润性外生性病变被归类为UPUMP。UPUMP也能表现为一种扁平性病变，对于这样的病例，精确的鉴别诊断是要区分UPUMP与其他非恶性扁平病变。UPUMP的镜下检查显示缺乏UD中常见到的细胞学非典型性。CK20单一的免疫组化标记证实在UD病变中表达异常。UD的正确诊断非常重要，因为不像其他癌前病变，UD进展为浸润性癌的风险非常高。膀胱非浸润性、非癌性病变的诊断策略可以通过目前文献的系统复习而做出，并见于图4。 图4 膀胱非浸润性非癌性病变的诊断策略 UP=尿路上皮乳头状瘤，PUNLMP=低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤，UPUMP=恶性潜能未定的尿路上皮增生，UD=尿路上皮异型增生，CIS=原位癌 4 结语 膀胱UP、PUNLMP、UPUMP和UD是具有不同生物学行为的独特的病变。UP是最常见的良性膀胱病变，进展和复发风险低。PUNLMP在上述病变中具有最高的复发率，而且复发的倾向能够通过免疫组化来预测。在这些病变中，UPUMP虽最常发生进展，但仅进展到非浸润性癌。2016版WHO分类中加入UD是合理的，因为其具有高的进展到浸润性癌的风险。这些病变概括于表3。 表3 膀胱非癌性和非浸润性肿瘤的特征 |
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