|
何为细胞信号通路？ 所谓信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号(称为配体)包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体后，在细胞内就会将信号传递下去。从细胞受体接收外界信号到最后做出综合性应答，不仅是一个信号转导过程，更重要的是将外界信号进行逐步放大的过程。受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号级联放大、分散和调节，最终产生一系列综合性的细胞应答，包括下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA合成的改变等。 MAPK和PI3K-Akt是近年来比较受关注的两条通路，它们作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，整个通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。今天我们要说的PIK3CA是属于I3K-Akt信号通路中的一个关键原癌基因。 PIK3CA在PI3K-Akt信号通路中处于什么位置？ 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110（包括p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中）组成。PI3K通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起二聚体构象改变而被激活；另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K激活的结果是将PIP2（4,5二磷酸磷脂酰肌醇）催化成3位磷酸的第二信使PIP3（3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇）。PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。Akt则会进一步将信号传递至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程，如细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等。下图是小编纯手工制作，希望能便于读者了解整个信号通路： 注：PTEN是一个PIP3-磷酸酶，与PI3K的功能相反，它可以通过去磷酸化将PIP3转变为PIP2。因此PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。 至此，我们已经了解PIK3CA是PI3K的一个催化亚基，PIK3CA突变后可导致激酶活性增强，继而持续刺激下游AKT，增加细胞侵袭和转移能力，因此在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用，同时对于临床诊断、治疗及预后有着重要意义。 PIK3CA与肿瘤发生的关系 PIK3CA是位于3号染色体上的原癌基因，共有20个外显子。PIK3CA突变约80%发生在螺旋区（Helical）和激酶区（Kinase）这两个热点区域，其中最常见的三个突变是外显子20上的H1047R，外显子9上的E542K和E545K。许多研究证实多种人类实体肿瘤中存在着PIK3CA突变。 PIK3CA在NSCLC中的突变频率为鳞癌3.9%和腺癌2.7%。其突变与EGFR-TKIs的无进展生存期（PFS）降低和总生存期（OS）缩短相关。并且PIK3CA与EGFR突变可以共存，有研究发现PIK3CA单一突变患者总生存期要少于PIK3CA与EGFR/KRAS双突变型患者或无PIK3CA突变型患者（p = 0.004）。 PIK3CA基因在结直肠癌中的阳性突变率相对较高，约15-20%，且往往与KRAS、NRAS、BRAF发生交叉突变。既往发表的荟萃分析研究结果显示PIK3CA突变的患者相对于野生型的患者化疗客观有效率（ORR）明显降低，并且有较差PFS及OS的趋势。PIK3CA突变的CRC患者使用阿司匹林者能够显著延长总生存时间，而PIK3CA 野生型者，则无受益。 PIK3CA基因突变是乳腺癌中最常见的基因突变之一，其在乳腺癌中阳性率可达30%。PIK3CA突变最易发生于、存在淋巴结转移、ER(+)/PR(+)/HER2(+) 的肿瘤中。研究结果显示，PIK3CA基因突变的HER2阳性乳腺癌患者接受赫赛汀治疗的疗效显著降低，总生存期（OS）显著缩短；但此时可采用曲妥珠单抗联合化疗添加依维莫司的治疗方案，能够降低疾病进展风险，取得无进展生存期的获益。PIK3CA的突变状态在制定临床治疗方案中有指导作用：对于HER-2阳性，PIK3CA野生的患者采用曲妥珠单抗和拉帕替尼药物治疗。对于HER-2阳性，PIK3CA 突变的患者采用曲妥珠单抗联合化疗并添加依维莫司治疗。并且有研究显示ER阳性，PR阳性，HER-2阴性的患者PIK3CA突变死亡率远高于PIK3CA野生型患者。 因此，肿瘤患者接受EGFR或HER2靶向药物治疗之前需进行PIK3CA基因突变检测，根据检测结果评估患者是否适合使用相应靶向药物作为临床治疗措施。 |
|
|
来自： 生物_医药_科研 > 《信号/发生/转移/靶点》
