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二甲双胍受到指南推荐，在心血管领域再迈一步！ 2型糖尿病（T2DM）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，ASCVD则是糖尿病患者死亡和残疾的主要原因[1]。糖尿病治疗的最终目的是预防或延缓ASCVD等并发症的发生发展，提高生活质量[1]。所以积极干预T2DM是减少ASCVD事件发生的重要措施。 二甲双胍应用于临床已有60余年历史，是全球防控T2DM的核心药物。在国内外的权威糖尿病治疗指南中，二甲双胍永远处于一线降糖治疗地位[1,2]。但是二甲双胍不只是糖尿病指南的红人，在2019年美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）颁布的《心血管疾病一级预防指南》（下文简称“新指南”）中，二甲双胍也成为了宠儿！一起来瞧瞧吧！ 二甲双胍 荣登心血管一级预防的舞台 新指南将成人T2DM患者的ASCVD一级预防单独列章，并作出相关推荐。包括营养（个体化的心脏健康饮食摄入）、运动（保持至少每周150分钟中等强度运动等）、药物等，其中在药物治疗方面，新指南推荐“成人T2DM患者在疾病诊断时，应采用二甲双胍配合生活方式干预作为一线治疗，可改善血糖控制并降低ASCVD风险”（表1）[3]。该推荐的证据等级为Ⅱa，即获益远大于风险，证据水平为B-R，即具有中等质量的随机对照研究及其Meta分析的证据[3]。总的来看，证据力度较强。 表1 成人T2DM患者ASCVD一级预防推荐 另外，新指南还列出了T2DM患者心血管疾病一级预防的治疗路径。该路径指出，对于糖化血红蛋白＞6.5%的T2DM患者，二甲双胍考虑作为改善血糖控制和降低心血管（CVD）风险的一线治疗药物[3]（图1）。 图1 T2DM患者心血管疾病一级预防的治疗路径 由此，二甲双胍登上心血管一级预防的舞台。上述推荐是基于多项循证证据而作出的。 UKPDS研究分析显示，与传统治疗（单独的生活方式）相比，二甲双胍可显著降低糖尿病相关的微血管和大血管并发症风险32% (P=0.002)，降低心肌梗死风险39％(P=0.010)，降低全因死亡率风险36％(P=0.011)[4]。UKPDS 10年随访研究显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素[5]。 2016年发表的一篇系统性综述表明，与磺脲类药物相比，二甲双胍在降低糖化血红蛋白、体征和改善ASCVD结局方面有更好的获益，而且安全性良好，治疗成本低[6]，因此有理由成为T2DM的一线治疗。 SPREAD研究结果也显示，对于有冠心病病史的T2DM 患者，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46%[7]。 二甲双胍“护心”的可能机制 那么，二甲双胍保护心血管的机制何在？这包括对心血管的间接效应和直接效应： 与T2DM并存的血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、非酒精性脂肪性肝病等，都是ASCVD的危险因素，控制风险因素是减少ASCVD事件的重要措施。二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素而达到间接保护心血管作用。例如，二甲双胍目前已被证实可降低血糖、改善非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗、减轻体重、改善血脂（主要改善甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇水平）以及抑制炎症因子、血栓形成因子及趋化因子的释放等[8,9]。此外，通过改善胰岛素抵抗及自主神经功能、抑制交感神经活性、增加压力感受器的敏感性等，二甲双胍还对合并高血压的T2DM患者具有降压作用[10]。 二甲双胍可通过激活 AMP激活的蛋白激酶（AMPK）、抑制核因子-κB的激活、抑制活性氧族及前列腺素的生成减轻多种因素诱导的内皮细胞损伤，直接改善血管内皮细胞功能[11,12]。而且，二甲双胍活化AMPK后能够抑制ATP的消耗，对缺血再灌注心肌的保护作用，改善心肌能量代谢和心脏重构[13]。此外，活化的AMPK可在再灌注时磷酸化内皮细胞 NO合酶（即eNOS），而磷酸化eNOS在再灌注损伤时也会产生一定的心肌保护作用[14]。 循证研究表明，作为T2DM治疗的基础药物，二甲双胍不仅疗效显著，而且还具有心血管保护作用，降低ASCVD风险。2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南推荐，T2DM患者诊断时应在生活方式干预基础上，将二甲双胍作为一线降糖治疗，其机制在于二甲双胍对心血管的间接效应和直接效应。 |
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