 临床实践百惑难解 权威专家指点迷津 专家简介 张旭华：中国医科大学附属第四医院呼吸与危重症医学科第一病房主任，硕士研究生导师。 任辽宁省医学会呼吸病学分会感染学组委员、辽宁省医学会内科学组委员、辽宁省医疗事故鉴定专家组成员。 从事临床工作 34 年，擅长诊治呼吸危重症、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺间质病变、肺部感染。发表相关医学论文 20 余篇，主持及参与课题 4 项。 GOLD 2019 中提出对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）来说，药物治疗并不能改变肺功能长期下降的趋势。慢阻肺药物治疗的目标是减轻症状，减少急性加重的频率和严重性，改善运动耐力和健康状态。常用于治疗慢阻肺的药物有吸入性糖皮质激素（ICS）、长效 β2 受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）1。 Q ICS、LABA 和 LAMA「三剑客」治疗慢阻肺的作用机制是什么呢？ ICS：最强效的抗炎药 慢性炎症导致支气管结构改变、小气道实质狭窄和肺实质破坏，从而导致肺泡和小气道的附着丧失以及肺弹性回缩力的降低，这些改变转而会削弱呼气时气道维持扩张的能力，进而导致急性加重，也是慢阻肺进展的核心机制 1。 当糖皮质激素吸入体内后，其分子与靶器官的糖皮质激素受体的 C 端结合，形成有活性的激素-受体复合物，并以二聚体的形式进入细胞核中与特异性的激素应答因子结合，影响基因转录；并通过抑制炎性细胞的聚集和活化、上皮细胞的增生和损伤及基底膜的增厚，降低血管的通透性及新生血管的形成等，减轻气道炎症 2。 具体来讲，ICS 减少了嗜酸性粒细胞、肥大细胞的数量，抑制 T 淋巴细胞、巨噬细胞分泌细胞因子诱发炎症反应；同时降低气道上皮细胞细胞因子介质的释放、腺体的分泌及内皮细胞的渗漏，还可上调肾上腺素 β2-受体激动剂的敏感性，是目前最强效的抗炎药物 3。 ICS 有效改善肺功能并预防病情恶化 4。长期规律的 ICS 治疗适用于 FEV1 占预计值%＜50%（Ⅲ级和Ⅳ级）且有临床症状及反复加重的慢阻肺患者 5。 LABA 与 LAMA：「一举多得」的支气管扩张剂 支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限，是控制慢阻肺症状的主要治疗措施 5。LABA 和 LAMA 均属于支气管舒张剂，同时具有扩张支气管以外的效应，但二者的作用机制有较大不同。 LABA 的作用机制 激动 β2 受体，松弛气道平滑肌 当气道平滑肌细胞中的 β2-肾上腺素能受体被 LABA 兴奋以后，构象发生了变化，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）；cAMP 激活蛋白激酶 A，从而使细胞内的一系列蛋白质磷酸化，最终使气道平滑肌松弛 2。 02 LAMA 的作用机制 竞争性结合 M 受体，舒张支气管 胆碱能受体分为 M 受体和 N 受体，其中 M 受体分为 5 亚型，即 M1、M2、M3、M4、M5，其中 M3 受体主要存在于气道滑肌中与乙酰胆碱结合引起气道收缩 6。 LAMA 主要通过与内源性乙酰胆碱竞争性地结合 M 受体而发挥舒张支气管的作用 7，对 M 受体具有选择性（如以选择性作用于 M3 和 M1 受体），作用长达 24 小时以上 5。 ICS、LABA、LAMA 协同作用机制 ICS、LABA、LAMA 三种药物的作用机制不同，但具有协同互补的作用。LAMA 可通过对副交感神经支配下的 M3 受体的作用，间接引起平滑肌放松，同时通过刺激交感神经控制的 β2‐肾上腺素能受体直接放松平滑肌。阻断 M3 受体主要松弛大气道平滑肌，而刺激 β2‐肾上腺素能受体可有效舒张各级气道 8。 此外，M 受体与 β2‐肾上腺素能受体之间不仅存在复杂的胞内相互作用，且在炎症细胞表面亦同时存在，所以作用于这些受体的药物可具有协同作用 8。同时，分子水平的协同效应使得 ICS 与 LABA 在治疗方面也具有互补作用 9。 基于三者相互间的协同互补作用，临床上常 ICS 联合 LABA、LABA 联合 LAMA，或 ICS、LABA 和 LAMA 联用治疗慢阻肺，其疗效优于单药治疗 1。 参考文献： 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2019 report. https:///gold-reports/ 2. 张媛. 吸入糖皮质激素和长效 β2 受体激动剂治疗支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病 [J]. 临床荟萃, 2005, 20(6):357-359. 3.Payne D N R , Adcock I M . Molecular mechanisms of corticosteroid actions[J]. Paediatric Respiratory Reviews, 2001, 2(2):145-150. 4. 张小芳, 崔妙玲. 吸入性糖皮质激素在 COPD 应用中的研究进展 [J]. 护理研究, 2019, 33(6):1019-1022. 5. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2013 年修订版)[J]. 中国医学前沿杂志 (电子版), 2014, 36(2):255-264. 6. 柳涛, 蔡柏蔷. 抗胆碱能药物在气流阻塞性疾病中的应用进展 [J]. 国外医学呼吸系统分册, 2004, 24(6):407-409. 7. 梁宪梅, 曾锦荣. 抗胆碱能药物治疗慢性阻塞性肺疾病研究新进展 [J]. 医学综述 2011, 17 (13):1990-1992. 8. 杨汀. 慢性阻塞性肺疾病吸入性三联药物治疗的研究进展 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(8):637-639. 9. 姚婉贞, 常春. 支气管舒张剂和吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(3):223-225.
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