巩膜后注射曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效和安全性

临床研究

刘宁姝 李世迎 孙成 李莎 徐碧薇 秦伟

400038 重庆，第三军医大学第一附属医院眼科

通信作者：李世迎，Email:[e-mail]；

秦伟，Email:[e-mail]

DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2017.07.010

【摘要】背景糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病常见的眼部严重并发症之一，以往常用激光光凝、球周注射曲安奈德（TA）和玻璃体腔内注射雷珠单抗疗法，但存在疗效欠佳、较严重并发症发生和经济负担等问题，寻找安全、有效和经济的治疗方法对DME的治疗有重要的临床意义。目的评价采用新型巩膜后装置对DME患者行TA的巩膜后注射，并与球周注射TA、玻璃体腔注射雷珠单抗疗法进行比较，评价巩膜后注射TA对DME的疗效和安全性。方法 采用前瞻性非随机对照的临床研究设计，于2013年3月至2016年7月在第三军医大学第一附属医院眼科纳入DME患者60例60眼，将患者分为巩膜后注射组、球周注射组和玻璃体腔注射组，每组20眼，各组患者人口基线特征匹配。巩膜后注射组采用自行研制的新型巩膜后注射装置由巩膜后途径接近黄斑区部位注射TA 20 mg；球周注射组用常规注射针在眼球周围注射TA 20 mg；玻璃体腔注射组行玻璃腔雷珠单抗0.5 mg注射，分别于注射后1个月和3个月检查注射眼最佳矫正视力（BCVA），并采用OCT测定黄斑区视网膜平均厚度，比较各组注射后并发症发生情况。结果注射后1个月和3个月，巩膜后注射组和玻璃体腔注射组患眼BCVA较注射前明显改善，巩膜后注射组和玻璃体腔注射组BCVA均明显优于球周注射组，差异均有统计学意义（均P=0.000），注射后各时间点巩膜后注射组BCVA与玻璃体腔注射组比较，差异均无统计学意义（P=0.244、0.397）。OCT检查显示，注射后1个月和3个月巩膜后注射组和玻璃体腔注射组患眼黄斑区视网膜神经上皮下低反射区逐渐消失，而球周注射组至注射后3个月黄斑区视网膜下低反射区仍然存在。注射后1个月巩膜后注射组、球周注射组和玻璃体腔注射组黄斑区视网膜平均厚度分别为（321.85±31.98）、（382.75±39.28）和（315.75±40.43）μm，注射后3个月分别为（311.95±32.73）、（393.65±33.84）和（302.65±38.99）μm，巩膜后注射组和玻璃体腔注射组患眼黄斑区视网膜平均厚度值均明显低于注射前，差异均有统计学意义（均P=0.000），球周边注射组患眼黄斑区视网膜平均厚度较注射前轻度变薄，但差异均无统计学意义（P=0.121、0.460），注射后1个月和3个月，巩膜后注射组患眼黄斑区视网膜平均厚度明显薄于同时间点球周注射组，差异均有统计学意义（均P=0.000）。注射后1个月和3个月，巩膜后注射组和玻璃体腔注射组黄斑区视网膜厚度值下降百分率均明显高于球周注射组，差异均有统计学意义（均P<0.01）。各组患眼注射后均未发生结膜出血、眼内感染和玻璃体积血等并发症。结论巩膜后注射TA的疗效和安全性与玻璃体腔注射雷珠单抗的疗效相近，均优于球周注射TA法。

【关键词】糖尿病视网膜病变/并发症；黄斑水肿/治疗；疗效；曲安奈德；雷珠单抗；巩膜后注射；比较研究

基金项目：第三军医大学第一附属医院院管课题项目（SWH2016ZDCX3006）

糖尿病以慢性高血糖状态为主要特征，可引起眼、心脏、血管、肾脏等全身主要组织器官的并发症，导致这些器官的结构和功能障碍。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见的并发症，主要病理改变是视网膜微血管结构异常，导致视网膜血管出血和渗出，其中糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者视力损害的主要原因之一^[1-3]。DME的传统治疗方法是激光光凝^[4]，但存在视力提高程度有限及损伤视野的局限性。目前的临床研究表明，玻璃体腔注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）或雷珠单抗治疗DME有较好的疗效^[3，5]，但玻璃体腔注射药物存在眼内感染、高眼压、白内障等风险，亟待寻找安全的给药途径和方法。本研究采用自行研制的新型巩膜后注射装置经巩膜后注射TA治疗DME，观察其安全性和临床疗效。

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资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性非随机对照临床研究设计，纳入2013年3月至2016年7月在第三军医大学第一附属医院眼科确诊为DME患者60例60眼，其中男37例37眼，女23例23眼；年龄42~68岁，平均（56.5±6.8）岁；患者糖尿病病程为3~20年，平均（11.2±4.6）年。患者均接受最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼压、彩色眼底照相、荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）、OCT等检查以确诊DME。将患眼分为巩膜后注射组、球周注射组和玻璃体腔注射组，每组各20眼。3个组间患者性别、年龄、糖尿病病程、视力和黄斑区视网膜平均厚度的差异均无统计学意义（表1）。巩膜后注射组和球周注射组分别用新型巩膜后装置和常规注射针注射TA注射液（昆明积大制药股份有限公司）0.5 ml，玻璃体腔注射组采用常规30 G注射针头注射雷珠单抗注射液0.5 mg（0.05 ml）（瑞士Novartis Pharma公司）。

患者纳入标准：（1）经内分泌科确诊为2型糖尿病（HbA1c≤10.0%），空腹血糖控制在正常水平3个月以上，且在整个研究过程中保持稳定。（2）根据2014年中国DR临床诊断指南诊断为DR I～III期，且至少1眼有DME；BCVA为0.05~0.60；OCT检查黄斑中心凹厚度≥250 μm；年龄30~70岁。选择符合纳入标准的一侧眼作为研究对象，对于双眼均符合纳入标准者，选择右眼。排除标准：治疗眼伴有损害视力、影响对研究结果解释的其他眼科疾病；治疗眼有眼内手术史；伴有严重全身疾病者；治疗前1个月内参加过药物临床试验者；治疗前6个月内接受过眼底激光光凝术者；沟通能力和依从性欠佳者。本研究经第三军医大学西南医院伦理委员会批准（伦审号：2016年科研第53号）并遵循赫尔辛基宣言，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 巩膜后注射组用质量分数0.4%盐酸奥布卡因滴眼液点眼行术眼表面麻醉，采用自行研制的新型巩膜后注射装置[国家实用新型专利（ZL 2013 20740202.0），临床研究注册号：ChiCTR-OPC-15005910]经颞下方、距角膜缘6 mm处的结膜切口（2 mm）进针，紧贴巩膜表面至切口距针体尾部3 cm处时停止进针，此时估算针尖到达黄斑部后方，紧贴巩膜后注射TA 20 mg（0.5 ml），保持5 s后出针。用手持式B型超声仪检查以确认黄斑区巩膜后有药物颗粒的强回声影。球周注射组采用常规1 ml注射针头于眶下缘中外1/3处经皮肤垂直进针，到达眼球赤道部周围后注入TA 20 mg（0.5 ml）。玻璃体腔内注射组采用常规30 G注射针头于睫状体平坦部（角巩膜缘后3.5 mm处）进针，于玻璃体腔内注入雷珠单抗0.5 mg。

1.2.2 观察指标 3个组患者均在注射前和注射后1、3个月检查BCVA（国际标准视力表）、非接触式眼压计（日本Topcon公司）测量眼压和OCT（日本Topcon公司）检查采用8条子午线方向扫描，扫描长度6 mm，测量黄斑中心凹处视网膜神经上皮层厚度，即视网膜内表面至视网膜色素上皮层之间的距离，其中黄斑区视网膜平均厚度为黄斑区9个区域厚度值的均值，计算每例患者黄斑区视网膜厚度注射后较注射前变化的百分比，视网膜厚度变化百分比=[（治疗前-治疗后）/治疗前]×100%。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。本研究中各观察指标的数据资料均以表示。采用非随机均衡分组和注射眼干预前后自身对照研究设计，巩膜后注射组、球周注射组和玻璃体腔注射组注射前及注射后不同时间点BCVA和黄斑区视网膜平均厚度的总体差异比较均采用重复测量两因素方差分析，3个组间术眼注射后视网膜厚度变化百分比的差异比较采用单因素方差分析，多重比较均采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

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结果

2.1 各组患眼注射前后BCVA变化

巩膜后注射组、球周注射组和玻璃体腔注射组患眼注射前后不同时间点BCVA的总体比较，差异有统计学意义（F_分组=46.08，P<0.05；F_时间=164.27，P<0.05；F_交互作用=29.51，P<0.05）；注射前巩膜后注射组与球周注射组或玻璃体腔注射组间患眼BCVA比较差异均无统计学意义（均P=0.356、0.908）；与注射前比较，注射后1个月、3个月巩膜后注射组和玻璃体腔注射组患眼BCVA均不同程度提高，差异均有统计学意义（均P=0.000），球周注射组患眼BCVA稍有改善，但差异无统计学意义（P=0.119、0.383）；注射后1个月和3个月巩膜后注射组和玻璃体腔注射组患眼BCVA均优于球周注射组，差异均有统计学意义（均P=0.000）。注射后1个月和3个月，巩膜后注射组与玻璃体腔注射组患眼BCVA比较差异均无统计学意义（P=0.244、0.397）（表2）。

2.2 各组患眼注射前后黄斑区视网膜平均厚度的变化

OCT检查显示，各组患眼注射前均显示黄斑区视网膜神经上皮层下低反射区，视网膜增厚；巩膜后注射组和玻璃体腔注射组注射后1个月视网膜隆起度下降，注射后3个月视网膜变薄，视网膜神经上皮层下低反射区消失；球周注射组注射后1个月和3个月视网膜厚度与术前比较均无明显变化（图1～3）。巩膜后注射组、球周注射组和玻璃体腔注射组患眼注射前后不同时间点黄斑区视网膜平均厚度总体比较，差异均有统计学意义（F_分组=14.47，P<0.05；F_时间=200.78，P<0.05；F_交互作用=32.11，P<0.05）。注射前巩膜后注射组与球周注射组或玻璃体腔内注射组间患眼黄斑区视网膜平均厚度比较，差异均无统计学意义（P=0.842、0.963）；注射后1个月和3个月巩膜后注射组和玻璃体腔内注射组患眼黄斑区视网膜平均厚度较注射前均不同程度变薄，差异均有统计学意义（均P=0.000），球周边注射组患眼黄斑区视网膜平均厚度轻度变薄，但差异均无统计学意义（P=0.121、0.460）；注射后1个月和3个月巩膜后注射组患眼黄斑区视网膜平均厚度明显薄于同时间点球周注射组，差异均有统计学意义（均P=0.000），注射后1个月和3个月巩膜后注射组与玻璃体腔注射组黄斑区视网膜平均厚度比较，差异均无统计学意义（P=0.608、0.408）（表3）。

2.3 各组患眼注射前后黄斑区视网膜平均厚度变化情况

术后1个月和3个月巩膜后注射组较球周注射组黄斑区视网膜厚度变化百分比明显升高，差异均有统计学意义（均P=0.000），巩膜后注射组与玻璃体腔内注射组黄斑区视网膜厚度变化百分比的比较，差异均无统计学意义（P=0.328、0.117）（表4）。

2.4各组患眼注射后并发症比较

各组患眼注射后1个月和3个月均未发生结膜出血、眼内感染、玻璃体积血等并发症。注射后1个月各组患者的眼压均正常，注射后3个月球周注射组1眼眼压升高至26 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），酒石酸溴莫尼定滴眼液点眼治疗后3 d，眼压恢复正常（15 mmHg）。

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讨论

DME严重威胁患者的视功能，尤其是非增生性DR患者，DME是引起视力下降的首要因素^[3]。激光光凝是治疗DME的传统方法，但局部视网膜光凝后视力恢复不理想^[4]。TA是一种长效糖皮质激素，具备强效抗炎、拮抗新生血管生成和抑制细胞增生的作用，其用于治疗DME具有较好的疗效^{[1, 3]}。那么，值得关注的是什么给药途径更好。玻璃体腔注射可使药物更接近病变部位，有研究采用玻璃体腔注射TA治疗玻璃体视网膜病变，证实其对各种原因所致的黄斑水肿疗效明确，能够减轻水肿，提高视力^{[1, 6-7]}，且TA的有效治疗量在玻璃体腔内可保持约90 d，明显减少用药次数^[8]。但是，玻璃体腔注射TA会增加白内障、眼压升高、眼内感染、玻璃体积血、视网膜脱离等并发症发生的风险^[3]，因此需要寻找更安全的给药途径和方法。

球周注射是眼球外给药途径，由于药物不直接进入眼内，因此药物在黄斑区难以达到有效治疗量^[9]。本研究结果也表明，DME患者经球周注射TA后BCVA和黄斑区视网膜平均厚度可以得到改善，但改善的程度较轻，且注射后3个月时1眼出现眼压升高，提示球周注射TA治疗DME应注意高眼压的风险。后Tenon囊注射是另外一种眼球外给药途径^[10]，该方法将药物注射到球后筋膜囊内，药物到达黄斑区相应部位的距离较球周注射明显缩短。但后Tenon囊注射采用尖针注射，最多可注射到眼球赤道附近，距离黄斑区仍有较大的距离，影响药物的疗效。本研究采用自行研制的新型巩膜后注射装置^[6]，经结膜微切口直接暴露巩膜，然后通过弯针装置绕到眼球后方，将药物直接注射到黄斑区的巩膜外表面，并通过巩膜外筋膜囊对药物的限制作用，使药物积存于该区域，对黄斑区病变近距离发挥治疗作用。研究发现，将药物直接注射到黄斑区的巩膜外间隙后可通过渗透作用到达视网膜^[11]。本研究证实，巩膜后注射组患者BCVA和黄斑区视网膜平均厚度值下降幅度优于球周注射组，且由于巩膜后注射不直接注射药物进入眼球内，降低了高眼压和眼内感染等发生的风险，安全性较高。本研究中巩膜后注射组的患者在随访期间均未出现眼压升高、眼内炎等不良反应，故认为巩膜后注射TA具有较好的安全性。

近年来，随着对DME发病机制认识的不断加深，采用抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）类药物对DME进行治疗已引起越来越多的关注，经玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗DME显示出良好的临床效果^{[2-3, 5]}。抗VEGF类药物中雷珠单抗的相对分子质量较小，视网膜穿透性较好，可抑制新生血管的形成，降低炎症血管渗透性，减轻黄斑水肿^[5]。临床研究证实，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗DME的疗效显著，可以减低黄斑区视网膜厚度，提高患者的BCVA^[12-14]。本研究中采用玻璃体腔注射雷珠单抗作为对照，以验证巩膜后注射TA对DME的疗效，结果表明玻璃体腔注射雷珠单抗组患者的BCVA较注射前明显提高，黄斑区视网膜平均厚度明显降低，而巩膜后注射TA的临床效果与玻璃体腔注射雷珠单抗相似，提示2种治疗方法在改善DME方面疗效均较好。然而，玻璃体腔注射雷珠单抗也会引起较多眼部并发症，如眼压升高、白内障、眼内炎等^[15]；患者往往需多次注射雷珠单抗来控制病情，且雷珠单抗药物价格高^[16]，多次注射给患者的经济和心理承受能力带来挑战。TA是长效治疗药物，治疗成本远远低于雷珠单抗，在2种药物均对DME治疗有效的情况下，从医疗经济学考虑，巩膜后注射TA的方法是更好的选择。

本研究结果表明，巩膜后注射TA治疗DME的疗效明显优于球周注射，且与玻璃体腔注射雷珠单抗的疗效接近。我们先前研制的新型巩膜后注射装置使得巩膜后药物的注射更为简单和安全，且巩膜后注射TA治疗DME的费用低，是DME治疗更好的选择。

【参考文献：略】