替雷利珠单抗在晚期肿瘤患者体内的群体药代动力学研究

2019年10月1日，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）在巴塞罗那圆满闭幕，本次大会上百济神州发布了我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（Tislelizumab，BGB-A317）在晚期肿瘤患者中群体药代动力学研究结果，为替雷利珠单抗临床研究合理用药、精准用药提供重要参考。

替雷利珠单抗是人源化IgG4亚型单克隆抗体，其Fab段对PD-1亲和力更高、结合动力学属性更优；替雷利珠单抗结构创新，去除Fc段与Fc受体结合能力，使ADCP作用很小或无作用，避免T细胞消耗（图1）。在此前的研究中，替雷利珠单抗在多种晚期实体肿瘤患者中均显示出良好的抗肿瘤活性以及耐受性，替雷利珠单抗治疗尿路上皮癌Ⅱ期临床试验中ORR为23.1%。本次发布的研究目的是建立人群的群体药代动力学(PopPK)模型，并量化人口学和疾病特征对替雷利珠单抗药代动力学的影响。

图1

本研究是基于三项临床研究受试者的血药浓度数据(图2)，入组798名受试者的5935个血浆药物浓度，运用非线性系统建模方法（NONMEM）建立替雷利珠单抗临床研究的PopPK模型，研究了与替雷利珠单抗PK有关的基线人口统计学，肿瘤类型和肿瘤大小相关的协变量(图3)。

图2

图3

研究显示：替雷利珠单抗PK在0.5-10 mg/kg的剂量范围内显示线性，无随时间变化的清除率。基线年龄、种族、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆红素(BIL)、乳酸脱氢酶(LDH)、估计肾小球滤过率(eGFR)、ECOG状态和抗药抗体对替雷利珠单抗的PK无统计学显著影响。基线白蛋白和肿瘤类型被认为是中央室清除率（CL）的显著协变量。基线体重和性别被认为是中心室分布容积(Vc)的显著协变量，虽然这些协变量经统计检验具有显著性，但该模型预测的稳态浓度仍在可比较的范围内，考虑到人群的总体变异性，预计不会对替雷利珠单抗产生有临床意义的影响。

研究结果支持当前临床剂量为200mg Q3W，无需根据患者年龄、体重、种族、性别、肝功能、肿瘤类型和肿瘤大小进行剂量调整。研究为替雷利珠单抗选择200mg固定剂量的给药方案提供了充足的药代动力学证据。

（注:本材料仅供医疗卫生专业人士参考使用）

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持

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参考文献：

Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).

C-Y Wu,et al,483P-Population pharmacokinetics of tislelizumab in patients with advanced tumors.

责任编辑：榭小仙

审核校对：李升