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CK's Endocrine Notes 原发性醛固酮增多症 W14th l Diseases 2019 陈康 编译 概述 高血压、抑制的血浆肾素活性 (PRA)和醛固酮排泄增加是原发性醛固酮增多综合征的特征，1955年首次全面描述。醛固酮生成腺瘤(Aldosterone-producing adenoma，APA)和双侧特发性醛固酮增多症(IHA)是原发性醛固酮增多症最常见的亚型(表10)。APAs几乎均有体细胞突变，包括编码以下基因的基因成分突变：
单侧增生（unilateral hyperplasia）或原发性肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)，是一种更少见的形式，由主要单侧肾上腺的肾小球带的小结节或大结节增生引起的。家族性醛固酮增多症(FH)也很少见，已经描述了四种类型。 表10 肾上腺皮质因素导致的高血压 低肾素伴高醛固酮 原发性醛固酮增多症
低肾素伴低醛固酮
库欣综合征
CK's Endocrine Notes 原醛的历史 关于原醛的历史可见以往公众号文章： 1954年10月29日，在伊利诺伊州芝加哥举行的中央临床研究学会年会（Central Society for Clinical Research）上，杰罗姆·康恩博士（Dr. Jerome W. Conn）主席发言:“我还没有准备好对我个人的临床研究进行全面的回顾。相反，我计划给你们做一份关于临床综合征的科学报告，自从我今年4月发起这项研究以来，对它的调查令我非常兴奋。”Conn是康涅狄格州，密歇根大学的医学教授，一直积极参与政府资助的关于人类适应湿热机制的研究。他证实，机体的适应反应是迅速减少肾钠盐和水分流失，并会突然减少身体汗液和唾液中的盐含量。他认为这些反应是肾上腺皮质功能增加和钠盐滞留类固醇作用的结果。他还表明肌肉注射醋酸去氧皮质酮(DOCA)会使尿液、汗液和唾液的电解质成分产生类似的变化。 1954年4月，康恩教授被要求去见一位34岁的妇女M.W.，她有7年的肌肉痉挛、暂时性瘫痪、手足抽搐和虚弱的病史，还有4年的高血压病史。检查发现血压为176/104mmHg，严重低钾血症(1.6-2.5mEq/L)，轻度高钠血症(146-151mEq/L)和碱中毒(血清pH7.62)。因为没有糖皮质激素或雄激素过量体征或症状，康恩根据他过去的研究推测，的临床表现可能是由肾上腺盐滞留型皮质激素分泌过多引起的。康恩在新陈代谢研究中心研究了227天。使用Streeten生物测定技术测量腹膜内注射人尿后肾上腺切除大鼠体内的钠潴留情况，与血压正常的对照组61.4 μg相比，M.W.的每日DOCA为1333 μg。在他的主席发言中，康恩说:“据信这些研究描绘了一种新的临床综合征，其名称暂时指定为原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism）。”(注: primary aldosteronism这个词是暂时使用的，因为醛固酮尚未在任何人体体液中进行测量。) 1954年12月10日，康恩计划为他的病人进行双侧肾上腺切除术。1995年，Gittler和Fajans描述了当时手术场景:“令康恩和手术室里的人非常高兴的是，外科医生William Baum博士发现患者右侧肾上腺13克肿瘤，这个肿瘤被切除了，而对侧腺体却完好无损。患者的术后检查显示术前代谢异常和临床异常几乎完全逆转。康恩已经获得了无可辩驳的证据来证明他的研究结论的有效性，并首次建立了肾上腺醛固酮生成肿瘤、高血压和低钾血症之间的关系。高血压和肾上腺盐皮质激素的研究进入了一个新时代。” 到1964年，康恩已经收集了145个病例，他提出高达20%的原发性高血压患者可能患有原发性醛固酮增多症。这个建议被大多数人认为严重高估。后来，康恩将其原发性醛固酮增多症的预测患病率降低到10%的高血压患者，这个预测在近40年后得到证实。 CK's Endocrine Notes 流行病学 在过去，临床医生不会考虑原发性醛固酮增多症的诊断，除非患者出现自发性低钾血症，然后诊断评估将需要停止抗高血压药物治疗至少2周。这种诊断方法的预测患病率低于高血压患者的0.5%。然而，现已认识到大多数原发性醛固酮增多症患者不伴有低钾血症，并且在患者服用抗高血压药物时可以完成筛查。血浆醛固酮浓度(PAC)和肾素活性或浓度(PRA或PRC)的检测作为病例侦测（发现）试验，随后醛固酮抑制作为确证试验，其结果发现原醛的患病率较高—--达到所有高血压患者的5-10%。 CK's Endocrine Notes 临床表现 原发性醛固酮增多症的诊断通常是在30-60岁的患者中进行的。很少有症状是该综合征特有的。明显低钾血症的患者可能有肌肉无力和痉挛、头痛、心悸、多饮、多尿、夜尿或这些症状的组合。周期性瘫痪在白种人中非常罕见，但在亚裔患者中并不罕见。多尿和夜尿是低钾血症引起的肾浓缩缺陷的结果，这种表现经常在男性中被误认为是前列腺炎。没有具体的体征表现。因为盐皮质激素存在逃逸现象，因此水肿不是常见的发现。高血压的程度通常为中-重度，并且可能对常用药物治疗产生耐药性。在梅奥诊所诊断的最初262例原发性醛固酮增多症患者中(1957-1986年)，最高血压为260/155mmHg；平均(标准差[标准差)为184/112±28/16mmHg。APA患者往往比IHA患者血压高。 低钾血症并非必须，所以所有高血压患者都是PA的候选者。在部分患者中，低钾血症仅在添加排钾利尿剂(如氢氯噻嗪、呋塞米)时变得明显。在高达60%的慢性低钾血症患者中发现了深层次的肾囊肿（Torres VE, Young WF Jr, Offord KP, Hattery RR. Association ofhypokalemia, aldosteronism, and renal cysts. N Engl J Med. 1990;322(6):345–351.）。由于重新设置了渗透压调定点，血清钠浓度趋于正常高值或略高于正常值上限。这一临床线索在潜在原发性醛固酮增多症的初步评估中非常有用。 几项研究表明，原发性醛固酮增多症患者比其他高血压患者心脏和肾脏靶器官损害的风险更高。慢性肾病在长期原发性醛固酮增多症患者中很常见。当年龄、血压和高血压持续时间进行匹配后，原发性醛固酮增多症患者比其他类型高血压(如嗜铬细胞瘤、库欣综合征、原发性高血压)患者左心室质量测量值更大。在APA患者中，肾上腺切除术后1年，左心室壁厚度和质量显著降低。一项针对124例原发性醛固酮增多症患者和465例原发性高血压患者（与年龄，性别以及收缩压和舒张压相匹配）的病例对照研究发现，患有APA或IHA的患者发生心血管事件的发生率显着更高要比匹配（例如， 中风，心房纤颤，心肌梗塞）的原发性高血压患者高。与年龄匹配和性别匹配的对照对象相比，患有糖皮质激素可治的醛固酮增多症（GRA）的年轻非高血压受试者中，循环醛固酮对心脏功能的负面影响是，左心室壁厚度增加且舒张功能降低。 在一项对2367名原发性醛固酮增多症患者的研究中记录了发生新发糖尿病的风险，这些患者没有糖尿病的既往诊断，其中754名经手术治疗的APA患者与3016名原发性高血压对照者相匹配。与匹配的高血压对照相比，接受肾上腺切除术的原发性醛固酮增多症患者发生糖尿病的风险和全因死亡率显著降低，具有统计学意义。 几项研究记录了原发性醛固酮增多症对生活质量的负面影响。与普通人群相比，未经治疗的原发性醛固酮增多症患者的身体和精神生活质量受损。未治疗的原发性醛固酮增多症患者比普通人群和高血压患者更常出现焦虑、意志消沉、压力、抑郁和紧张症状。一项前瞻性生活质量研究将手术治疗的原发性醛固酮增多症患者与药物治疗的患者进行了比较。一年后，手术治疗的患者的几乎所有生活质量指标均已正常化；而对于接受药物治疗的病人，大多数措施都有所改善，但没有达到一般人的水平。 CK's Endocrine Notes 原醛症的诊断 没有典型的临床表型来指导临床医生何时怀疑原发性醛固酮增多症—72%的原发性醛固酮增多症患者血钾正常。大多数临床实践指南建议在原发性醛固酮增多症的高危人群中进行病例侦测，例如：
然而，大多数初级保健医生不对患者进行原发性醛固酮增多症检测——导致大多数患者未被诊断和治疗。由于原发性醛固酮增多症相关的心血管发病率和肾毒性过高，可以认为所有高血压患者都应至少进行一次这种疾病的测试(图9)。 图9 原醛筛查流程 原发性醛固酮增多症的诊断方法可分为三个阶段:病例侦测（发现）试验、确证试验和亚型评估试验。 病例筛查测试 病例筛查测试可以通过对随机清晨非卧位血液样本(优选在上午8点到10点之间获得的样本)中的PAC和PRA进行配对测量来完成(见图9)。该试验可以在患者服用抗高血压药物时进行(除了一些例外情况，将在后面讨论)，并且不进行体位刺激。低钾血症减少了醛固酮的分泌，在进行诊断测试之前，最好将血清钾水平恢复到正常水平。 从接受盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)(螺内酯和依普利酮)治疗的患者中获得的数据可能很难解释。这些药物阻止醛固酮激活受体，导致排钠、血浆容量减少和肾素升高，从而导致病例筛查测试假阴性。因此，螺内酯和依普利酮在评估完成和最终决定治疗前不应使用。然而，这一规则也有例外。例如，如果患者尽管使用螺内酯或依普利酮治疗后仍出现低钾血症，则盐皮质激素受体未被完全阻断，在此类原发性醛固酮增多症患者中，PRA或PRC应受抑制。因此，如果肾素被抑制，尽管在用MRAs治疗，原发性醛固酮增多症的评估(病例是爱差试验、确证试验和AVS)仍可进行。然而，如果用盐皮质激素拮抗剂治疗的患者肾素未被抑制，则应MRAs停止治疗至少6周重新试验。其他保钾利尿剂，如阿米洛利和三氨蝶呤，通常不会干扰检测，除非患者服用剂量高。 ACE-Is和ARBs有可能提高原发性醛固酮增多症患者的肾素水平。因此，在服用这些药物的患者中发现肾素可检测到并不能排除原发性醛固酮增多症的诊断。然而，在服用ACE-Is或ARBs的患者中，PRA水平低于1ng/mL/小时或PRC低于参考范围，则原发性醛固酮增多症可能性存在。 在1981年，首次提出PAC:PRA比率作为原发性醛固酮增多症的病例发现（筛查）试验，是基于成对激素测量的概念。PAC以毫微克/分升为单位进行测量；PRA以微克/毫升/小时为单位进行测量。在高血压性低钾血症患者中，如果PRA和PAC均增加且PAC与PRA的比值小于10(例如，肾血管疾病)，则应考虑继发性醛固酮增多症。如果PRA和PAC都受到抑制(如皮质醇增多症)，应考虑盐皮质激素受体激动的其他来源。如果PRA被抑制(例如，每小时小于1.0ng/mL)并且PAC增加(例如，大于10ng/dL)，则应怀疑为原发性醛固酮增多症(见图9)。临床医生必须认识到，PAC和肾素的测定只是一种病例发现（筛查）工具，大多数阳性结果之后应进行确认性醛固酮抑制试验，以在治疗开始前验证自主醛固酮生成。无需确证性试验例外情况包括高血压、同时自发性低钾血症和明显原发性醛固酮增多症患者(例如，PAC> 20ng/dL，PRA<1.0ng/mL/小时)(见图9)。 确证性试验 PAC高于10ng/dL且PRA低于1ng/mL/小时的阳性病例发现（筛查）试验本身不能诊断，并且(在没有自发性低钾血症的情况下——见前面的讨论)原发性醛固酮增多症必须通过证明醛固酮分泌不当来确认。能够影响RAA轴的药物和激素非常多，单有三种药物方案，但在高血压控制不佳的患者中，不停药的评估经常是不可避免的。在大多数情况下，钙通道阻滞剂和α1肾上腺素能受体阻滞剂不会影响诊断的准确性。但是，只要肾素受到抑制且PRC高于10ng/dL，临床医生就可以进行确证试验，而无需考虑药物治疗。当PAC高于10ng/dL时，没有药物导致原发性醛固酮增多症的假阳性检测。 醛固酮抑制试验可通过口服氯化钠并检测尿醛固酮、或静脉注射氯化钠并检测PAC来进行。 口服钠负荷试验 在高血压和低钾血症得到控制后，患者应接受3天的高钠饮食(如有必要，可补充氯化钠片剂)，目标钠摄入量为5000mg(相当于218mEq钠或12.8克氯化钠)。严重高血压患者必须在每种情况下评估增加饮食钠的风险。因为高钠饮食可加重尿钾排泄和低钾血症，可能需要加强补充氯化钾，并且应每天监测血钾水平。在高钠饮食的第三天，收集24小时尿样用于醛固酮、钠和肌酐的检测。为了记录足够的钠补充，24小时尿钠排泄量应超过200mEq。在这种情况下，超过12 μg/24小时的尿醛固酮排泄支持自主醛固酮分泌。口服钠负荷试验的敏感性和特异性分别为96%和93%。 静脉盐水输注试验 静脉盐水输注试验也被广泛用于原发性醛固酮增多症的诊断。正常受试者在用等渗盐水扩容后表现出对PAC的抑制；原发性醛固酮增多症受试者没有表现出这种抑制。在禁食过夜后，坐姿下进行测试。用输液泵静脉输注两升0.9%氯化钠溶液，持续4小时。在输注过程中，监控血压和心率。在输注完成时，抽取血液以检测PAC。正常受试者的血浆PAC水平降至低于5ng/dL，而大多数原发性醛固酮增多症患者的血浆PAC水平未降至低于10ng/dL。输注后的PAC值在5-10ng/dL之间者，诊断不确定，但可能在IHA患者中出现。 氟氢可的松抑制试验 在氟氢可的松抑制试验中，将醋酸氟氢可的松（4天，每6小时0.1 mg)与氯化钠片剂(2 g，每日三次，随餐)一起给药。需要每天监测血压和血清钾水平。在低PRA的情况下，在第4天如未能将直立位的10 am PAC抑制至小于6 ng/dL则诊断原发性醛固酮增多症。在氟氢可的松抑制试验期间，已有增加的QT间期离散度和左心室功能恶化的报告。大多数中心不再使用该试验。 亚型检查 在病例筛查和确认性试验之后，第三个管理问题是通过鉴别IHA、GRA以及APA和PAH，来指导治疗方法。
在大约35%的病例中发现APA，在大约60%的病例中发现了双侧IHA(见表10)。肾上腺腺瘤通常是小低密度肾上腺结节(直径<2厘米)，切除时呈金黄色。IHA肾上腺在CT上可能是正常的，也可能显示结节状改变。产生醛固酮的肾上腺癌几乎总是直径>4厘米，并且在CT上具有不均质的影像表型(见表6)。 肾上腺CT 原发性醛固酮增多症亚型评估可能需要一种过多种检查，第一个是肾上腺CT成像(图10)。如果在患有严重原发性醛固酮增多症的年轻患者(< 35岁)中，CT上发现孤立的单侧低密度（平扫CT衰减<10 HU)大腺瘤(>1 cm)，同时对侧肾上腺形态学外观正常，则单侧肾上腺切除术是一个合理的治疗选择(见图10)。然而，大多数原发性醛固酮增多症患者超过35岁，并且在许多情况下，CT显示会正常出现的肾上腺、单侧肾上腺单肢轻度增厚、单侧微腺瘤(≤1 cm)，或双侧大腺瘤与。在这些情况下，需要更多的测试来确定过量醛固酮分泌的来源。 图10 原发性醛固酮增多症的亚型评估 图11 43岁，女性，有2年高血压和低钾血症病史 一些因素可能导致错误诊治，如：
而一般而言，与IHA患者相比，APA患者具有更严重的高血压、更频繁的低钾血症、更高水平的血浆醛固酮(> 30 ng/dL)和尿醛固酮(> 30 μg/24小时)，并且更年轻(< 50岁)。无论CT结果如何，符合这些描述的患者被认为具有高概率的APA(见图10)，并且具有高概率APA且肾上腺CT正常的患者中，41%被证明具有单侧肾上腺醛固酮高分泌。 在一项对203名原发性醛固酮增多症患者进行的研究中，用肾上腺CT和AVS评估，仅53%的患者的肾上腺CT是准确的；根据CT检查结果，42名患者(22%)被错误地排除为肾上腺切除术的候选对象，48名患者(25%)可能进行了不必要或不适当的手术。在另一项对208名原发性醛固酮增多症患者的研究中，根据CT检查结果，19名患者(12%)将被绕过进行根治性手术（应手术未手术），48名患者(30%)将进行非治疗性手术。在对涉及950例原发性醛固酮增多症患者的38项研究的系统评价中，359例患者中肾上腺CT / MRI结果与AVS发现不一致（38％）。根据CT/MRI结果，950例患者中会有19％会接受非根治性手术，而19％会接受药物治疗而不是根治性肾上腺切除术。 2016年发表的一项研究引起了一些关于ACS相对于CT的优势的争议。报告的CT成功率和AVS的失败率远远高于任何其他病例系列。此外，数据的解释因术后使用MRAs而变得复杂——导致两组未治愈的PA患者血压得到控制。作者对肾上腺到IVC的皮质醇梯度使用了一个不适当的低临界值，大于3:1。当在AVS中使用促肾上腺皮质激素时，用于确定成功插管的最低皮质醇梯度临界值大于5:1(参阅下面的AVS手术讨论)。AVS指导治疗组中11％的持续术后原发性醛固酮增多症，仅反映出缺乏可靠的AVS数据-可能与多种因素有关。这项研究的主要目的不是说CT和AVS在亚型测试中是等效的。相反，如医疗中心的AVS流程(经验)不理想，将无法获得好的由AVS指导的结局。因此，如果医疗中心缺少AVS经验或招募多位介入放射科医生（并稀释专业知识）或缺乏努力以确保准确的AVS，则应将其原发性醛固酮增多症患者推荐给拥有AVS专业知识的中心。 因此，对于APA可能性高、并且正在寻求一种潜在的外科治疗方法的原发性醛固酮增多症患者来说，AVS对于指导适当的治疗是至关重要的。 肾上腺静脉取样（AVS） AVS是鉴别原发性醛固酮增多症患者单侧和双侧疾病的标准检查。AVS是一个复杂的过程，因为右肾上腺静脉很小，可能难以定位和插管；成功率取决于血管造影术医师的熟练程度。对47份报告的回顾发现，384名患者右肾上腺静脉插管的成功率为74%。根据经验，将专业知识集中在转诊中心的一名或两名放射科医生身上，AVS成功率可高达96%。 成功的AVS计划的五个关键是：
中心特定的书面方案是强制性的。该方案应由内分泌学家、高血压专家、内科医生、放射科医生和实验室人员组成的感兴趣的小组制定。应采取安全措施，防止放射科套件中的血液管贴错标签（样本），并防止实验室中的样本混淆。 在梅奥诊所， AVS期间使用连续的促肾上腺皮质激素输注(从取样前30分钟开始，每小时50ug，并在整个过程中持续输注)，基于以下原因:
通过经皮股静脉途径对肾上腺静脉进行导管插入，并通过少量非离子造影剂的温和注射和射线照相记录来验证导管尖端的位置。从肾上腺静脉和肾静脉下方的IVC采集血液，分析醛固酮和皮质醇浓度。为了确保没有交叉污染，应该从髂外静脉获取IVC样本。左侧的静脉样本通常取自紧邻肾上腺静脉入口的髂外静脉。从右肾上腺静脉采集的血液样本是在静脉开口处采集的——为了将导管稳定在适当的位置并避免将导管尖端推进到肾上腺静脉太深的错误——可以使用导丝。肾上腺静脉和IVC的皮质醇浓度用于确认导管插入成功——肾上腺静脉-IVC皮质醇梯度至少是5:1或更大。在梅奥诊所，肾上腺与IVC皮质醇的平均梯度是右侧33.9:1，左侧23.8:1。 将右侧和左侧肾上腺静脉PAC值除以它们各自的皮质醇浓度，校正了膈下静脉流入左侧肾上腺静脉的稀释效应；这些被称为皮质醇校正比率(cortisol-corrected ratios，图12)。在APA患者中，皮质醇校正的醛固酮比率平均(即，从APA侧到正常侧的PAC/皮质醇的比率)为18:1。对于该比率，大于4:1的切点用于指示单侧醛固酮过量(见图12)。在IHA患者中，平均皮质醇校正的醛固酮比率为1.8:1(高侧对低侧)，比率小于3:1表明双侧醛固酮分泌过多(见图12)。因此，大多数单侧醛固酮来源患者的皮质醇校正的醛固酮侧化比率大于4，比率大于3但小于4代表重叠区。比率不高于3支持双侧醛固酮分泌。 图12 单侧醛固酮生成腺瘤(APA) 双侧特发性增生(IHA)和单侧原发性肾上腺增生(PAH) 肾上腺静脉醛固酮侧化比率 除了AVS醛固酮侧化比率外，还可以计算出对侧抑制指数:对侧(非优势肾上腺)醛固酮-皮质醇(A/C)比率除以IVC A/C比率。在早期的梅奥临床系列中，93.4%的经手术证实的APA患者的对侧抑制指数小于1。尽管有支持性发现，如果醛固酮侧化率为4或更高，对侧抑制指数小于1并不与更好的术后血压结局相关，也不应进行手术的必要条件。但是，在一些情况下，对侧抑制指数可能非常有帮助。例如，当醛固酮侧化比率处于灰色地带(3–4)时，对侧抑制指数小于1就预示着良好的手术结局。如果AVS不成功，对侧抑制指数小于0.5就预示着单侧疾病。此外，对侧抑制指数小于0.47的患者术后高钾血症的风险增加(见治疗部分)。 使用醛固酮侧化率为4或更高，来检测单侧醛固酮分泌过多(APA或PAH)的AVS的测试特征是95%的敏感性和98.6%的特异性。AVS的使用应基于患者偏好、患者年龄、临床共病情况和发现APA的临床概率。如图10所示，这是一种实用的有选择地使用AVS的方法。 在有AVS经验的中心，并发症发生率为2.5%或更低。并发症包括有症状的腹股沟血肿、肾上腺出血和肾上腺静脉夹层。 肾上腺静脉取样的非侵入性替代方法 正在探索无创性替代AVS的方法。例如，11C-美托咪酯可用作聚酯放射性示踪剂。在一项对25例原发性醛固酮增多症患者的初步研究中，地塞米松抑制的11C-美托咪酯-PET/CT对单侧肾上腺疾病的特异性为87%，敏感性为76%。最近有报道称，CXC趋化因子受体4型(CXCR4)在肾上腺和APA中高表达，这与P450 11B2(醛固酮合酶)的表达相关。特异性CXCR4配体68Ga-pentixaforz作为PET影像分子被用作9例原发性醛固酮增多症患者APA定位。体外和动物研究表明，18F-PET显像分子(CDP2230)对P450 11B2的选择性高于P450 11B1，对P450 11B2的显像具有良好的生物分布。需要进行临床研究，以了解这种基于18F-PET显像分子或与其类似的分子是否被证明具有临床应用价值。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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