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新版GCP排除法规障碍,远程智能临床试验正当时

2020-05-19  想飞的水11
作者:李高扬
2019 年修订版《药品管理法》取消了GXP认证制度(包括 GMP/GSP/GCP 等),因此即将于 2020 年 7 月 1 日实施的新版《药物临床试验质量管理规范》(简称新版GCP)对临床试验的指导作用尤为重要。同时由于新冠疫情对临床研究造成巨大影响(分享 | 疫情对临床试验的影响和数字化技术需求调研结果),国家药品监督管理局药品审评中心于4月30日发布了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(征求意见稿)》,对于疫情下临床试验的开展提供了具体的指导建议,同时,最大的亮点是对于临床试验数字化技术的认可和建议。指导原则第四部分提出了疫情期间临床试验数字化技术的应用,疫情期间可采用远程的数字化技术来有效开展药物临床试验。临床试验数字化包括远程模式和智能化技术,因此,远程智能临床试验是当前的试点方向和未来的新常态,指导原则中提到的方法和技术有:

  • 远程临床试验模式(如虚拟试验)
  • 智能化方案设计
  • 智能化试验机构选择
  • 通过社交媒体受试者筛选
  • 电子知情同意
  • 试验药物直达受试者(DTP)



本文按照下图临床试验不同模块,探讨新版GCP中与远程智能临床试验相关的几个具体点。

(图片来源:开心生活科技)

01

方案中应描述括远程访视设置和智能化数据收集方法设计

新版GCP中关于访视和数据采集系统的规定需要远程智能临床试验特别关注。第六十五条规定需要制定明确的访视和随访计划,第七十一条规定试验方案中通常说明试验数据的采集与管理流程、数据管理与采集所使用的系统、步骤,任务,其他质量保障措施。在远程临床试验中,当前最多情况混合虚拟试验,即一部分关键访视在试验机构现场进行,一部分访视在受试者家中或者社区医院进行,这些访视的设置以及访视中的具体医疗评估或者检查项目等,都需要在方案中设计安排好。对于采用移动端设备/可穿戴设备或者ePRO等进行数据采集,需要在方案中说明,并通过伦理委员会的审批。  

(图片来源:VirTrial)

02

受试者安全和隐私保护不可因数字化方法而降低要求

新版GCP规定,临床试验的参与方,包括申办者,应当保护受试者的隐私和其他相关信息的保密性。除新版GCP规定外,另有一系列的法律法规均对受试者的个人信息,尤其是个人敏感信息的保护做出了规范。因此基于真实世界数据的研究,或者基于真实世界数据进行的临床研究,以及可行性分析,受试者筛选等,需要在医疗机构的授权,并对数据进行脱敏处理后进行。对于弱势受试者,一方面数字化方法通过远程智能的技术手段和药物直达受试者,帮助克服诸多障碍,降低受试者负担,从而加强了对其保护力度;另一方面,不能因为需要学习使用新技术或使用不当而削弱保护力度。

(图片来源:Samantha Shen)

03

数字化招募受试者的方式和信息需要伦理委员会批准 

新版GCP第十二条中,规定了伦理委员会审查的文件中,需要招募受试者的方式和信息。社交媒体受试者招募或其他数字化招募方式,需要得到伦理委员会的批准。无论是申办方委托试验机构进行受试者招募,或者与专业招募公司进行线上线下多渠道招募,还是通过加强医疗大数据技术合作开展精准招募,都需要向伦理委员会提供相关的文件和具体信息。

(图片来源:捷信医药)

04

远程电子知情同意需要特别的风险管理

知情同意是临床试验中保障受试者权益的主要措施。远程电子知情同意由于脱离试验机构的安全环境,现实条件多种多样,不可控因素有所增加,存在一定风险,需要对远程电子知情同意全过程进行记录和风险管理。新版GCP第三十一条提出,申办者应当对知情同意过程中的风险进行管理。这一过程,包括申办者应当监督并确保研究者遵守新版GCP第二十三条对实施知情同意的要求。新版GCP第十二条中,规定了伦理委员会应当审查是否存在受试者被强迫、利诱等不正当的影响而参加临床试验。同时,新版GCP 引入公正见证人,指与临床试验无关,不受临床试验相关人员不公正影响的个人,在受试者或者其监护人无阅读能力时,作为公正的见证人,阅读知情同意书和其他书面资料,并见证知情同意。在远程电子知情同意过程中,可能需要见证人对知情同意所采用的工具或平台的相关技术和使用方法进行检查,确认其可以能够达到与受试者充分沟通和记录的要求。

(图片来源:Transcelerate)

05

试验药物直达受试者(DTP)

新版GCP中第四十五条规定,申办者负责向研究者和临床试验机构提供试验用药品。第二十一条规定,研究者和临床试验机构对申办者提供的试验用药品有管理责任,同时,应当指派有资格的药师或者其他人员管理试验用药品。由此看出,申办方负责提供,研究者/试验机构有管理责任,具体管理执行是药师或者其他人员,因此,试验药物可以直达受试者,但是主要责任还在于研究者/试验机构。药物物流快递单位可以根据研究者/试验机构的要求,于受试者或家属指定的时间和地点送药上门,同时追踪受试者的用药进展,提供用药咨询等专业服务,也减少了药品发放记录不准确的可能性。

根据DIA中国数字健康的调查——疫情期间远程智能试验的应用和监管建议,疫情期间,32%受访者表示研究药物由试验机构快递给受试者,25%的受访者表示试验药物由中心药房直接快递到受试者。试验药物直达受试者中的破盲风险和药物运输中温度控制等风险与常规药物发放方式相当,并无增加。通过中心药房发放药物涉及存储受试者隐私信息(收件人姓名,电话号码,家庭地址),是在当前疫情特殊时期,保证受试者安全与受试者隐私之间做出的特殊安排。

(图片来源:www.elpro.com)

06

远程中心化监查可单独提交报告

新版GCP第五十条详细明确了监查员的职责,监查员是申办者和研究者之间的主要联系人,承担一个或多个研究中心的管理责任。既往监查活动中,监察员除了利用EDC进行电子数据监查,监查任务大多需要到现场进行。当前一些试验机构建立并开放了远程监查平台或者远程的临床试验管理系统,使得远程监查真正落地实施。同时申办方也逐步建立了中心化监查平台,从申办方一端进行多维度监查。虽然当前两种系统平台尚未能很好对接,从试验机构和申办方两个方面同时进行远程中心化监查,极大提高了监查效率,监查范围,和监查质量。新版GCP正式提出了监查计划,这个文件也是临床研究必备文件,中心化监查报告可以与现场监查报告分别提交。

(图片来源:北京肿瘤医院国家药物临床试验机构,开心生活科技)

07

强化专门的医学判断和医学监查

新版GCP规定,凡是涉及医学判断或临床决策,应当由临床医生做出。医学监察员或者临床研究协调员不可代劳,同时研究者为临床医生或者授权临床医生,需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。因此结合MNC药企早已建立并行之有效的实践,需要专门的医学监查计划(Medical Review Plan)和相对应的医学监查工具平台,更好支持临床医生发现安全风险,更快做出临床决策。根据国外2019年9月的一项调查,73%的受访者表示已建立起医学监查计划,并且62%的受访者表示依然使用Excel或者PDF的列表进行医学数据审阅。国内医药企业中,相当部分尚未建立起独立的医学监查计划。使用Excel或者PDF的列表数据进行审阅效率低下,无法及时发现数据之间的关联的潜在安全信号,且无法很好的追踪审阅记录。因此,首先需要建立医学监查计划,制定相应的详细说明,开发在线的实时审阅平台,通过交互式的方式和预先设定的预警机制发现安全信号。

(图片来源:开心生活科技)

08

智能数据采集避免过于复杂

新版GCP第三十六条对申办者在试验管理、数据处理与记录保存方面提出详细要求,其中电子化数据采集、管理系统的验证和数据记录的处理与利用智能设备采集数据关系密切。临床试验智能数据采集来源不再是CRF这一主要方式,也包括a)直接数据采集(如一些BE或PK研究),b)非CRF的内部或者外部数据(新版GCP规定有些参加临床试验的相关单位获得的其他数据,也应当作为申办者的特定数据保留在临床试验必备文件内), c)通过移动端或可穿戴设备的器械和应用程序收集的数据,d)电子医疗记录。新版GCP第三十条规定申办者应当保证临床试验各个环节的可操作性,试验流程和数据采集避免过于复杂。除了保护受试者数据安全和隐私,智能化数据采集的过程中需要特别注意,不同数据之间的无缝衔接和融合,操作的便利性,不同设备或方法之间的一致性等。关于eSource数据管理,可参阅新版GCP电子化要求解读 | 临床试验数据管理电子化发展大势所

(图片来源:PLOS)

09

数据递交标准化和审阅决策动态化

新版GCP提出由申办者设立独立的数据监查委员会,定期对临床试验的进展、安全性数据和重要的有效性终点进行评估,并向申办者建议是否继续、调整或者停止试验。《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(征求意见稿)》也提出申请人应考虑建立数据与安全监察委员会(DSMB),定期评估整体试验的风险和有效性。《药物临床试验数据递交指导原则(征求意见稿)》中规范了原始数据库,分析数据库等规范,基本参照了ICH的eCTD格式,数据格式基本采用CDISC标准。综合上面三个文件,结合当前日益复杂的临床试验背景,数据需要更加标准化,数据监查和安全监查也要更加灵活频繁,因此迫切需要建立动态交互的可视化平台以支持监管递交和快速决策,传统电子文档形式的报告是静态的,且数据之间不能很好动态关联,篇幅通常成百上千页,费时费力且不利于高效审阅决策。

基于CDISC数据标准或者类似标准,针对不同目的的数据监查或结果汇报,建立高效的实时决策分析系统,是也是解决远程智能临床试验的最后一公里(专家决策)的内在需求。

(图片来源:VLAB)

10

总 结    

综上所述,新版GCP参考ICH原则,并结合中国实践,就远程智能临床试验而言,排除了实质法规障碍,确立了清晰的规范。在远程智能临床试验的实施过程中,根据具体治疗领域和试验阶段,需要遵从更加具体的指导原则,如《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(征求意见稿)》。对于尚未有具体指导原则的方面,在符合GCP基本要求的前提下,可以参考ICH,FDA,EMA以及医疗信息行业组织的相关文件或行业共识,同时密切与监管机构保持沟通。远程智能临床试验涉及的模式和技术多种多样,需要医药企业,科技和服务企业,临床试验机构,监管机构,以及行业组织一起努力,使得远程智能临床试验,从局部科技赋能走向完全数字化转型。


参考文献



  作者简介 

李高扬,现为开心生活科技 PMO Innovation Lead, 同时担任统计编程总监,拥有超过10年的临床研究丰富经验。对临床研究上下游全流程非常熟悉,不仅在数据科学部门与统计和数据管理密切合作,分别在负责上市后研究的医学部和负责临床运营的现场管理部门轮岗,涉及真实世界研究和药物经济学,临床研究监察,项目管理,与研究者沟通等。

目前李高扬担任药物信息协会(DIA)青年顾问委员,DIA数字健康社区负责人,多次组织和主持医药研发数字化相关研讨会和沙龙活动,以促进医药研发数字化化转型方面交流。

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