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指南解读│儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之三——特发性炎症性肌病新分类标准和幼年皮肌炎诊断要点更新 胡 坚 中国实用儿科杂志 2020 Vol.35（4）：255-258 作为特发性炎症性肌病（IIM）和幼年IIM（JIIM）类别之一的幼年皮肌炎（JDM）是一种罕见、可危及生命的全身性自身免疫疾病，代表了儿童期主要的肌病类型，JDM、JIIM不仅影响肌肉和皮肤，其他系统器官（肺、心脏和肠道）也可受累，但有可能被低估。最新机制研究和大型合作研究网络极大促进了JDM、IIM及其亚型的识别、标准化评估和治疗进展。也定义了一些免疫风险因素和JDM、IIM病因机制的潜在途径。在新标准中，应用标准化评估、肌炎相关性和肌炎特异性抗体细分亚组和疾病的严重度，显示了这些因素的价值。这些亮点深入验证后，将有助于疾病活动和损害评估的标准化，促进精准治疗制定。这是儿科风湿病医生需要关注的方面。作者单位：天津市儿童医院免疫暨风湿病学科， 天津 300134
电子信箱：h1957_7591@126.com 自1970年肌炎诊断标准（Medsger），1975年Bohan-Peter多肌炎、 皮肌炎诊断标准开始， 历经40余年， 特发性炎症性肌病（IIM）诊断分类标准都出自专家的“黄金”意见或数据驱动。尤其是2012年以后的实践，既有侧重主要临床变量或积分分级，又有侧重于较早定义的组织病理学。2017年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合美国风湿病学会（ACR）针对成人和青少年的新分类标准经多年国际多学科合作验证，延续不断变革的特征，将Bohan-Peter诊断标准加权积分，使敏感度和特异度分别提高到87.7%和90.4%。已有的内部验证和外部测试，包括来自于国际肌炎评估-临床研究小组（IMACS）和儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）核心组测试（core set measures，CSM），经差异性加权积分确认了该标准良好的性能。新标准涵盖了最常见的IIM亚组，经验证实用于幼年皮肌炎（JDM）研究和临床试验也是高度可接受的［1］。事实上，包括系统性红斑狼疮（SLE）在内，所有分类标准项目加权积分具有非常重要的意义，既立足诊断，又权重预后早期干预的治疗。避免了因简单分类计项造成的“不满足分类项计数标准”而难以早诊断和早治疗带来的尴尬与延误。限于篇幅和临床风湿专科医生的熟知度，本文仅对新标准部分变量定义的加权理由，结合JDM相应共识作简要介绍。1 基于肌炎机制进展的分类
得益于自身抗体与IIM机制关联的深入认识，临床表型特征看似重叠的这样一组异质性疾病谱，在机制层面其分类得到了全新的定义［2］。克服了多肌炎、皮肌炎和包裹体肌炎简单分类的局限性，有助于识别肌肉外症状为特征的亚组，如皮肤表现、关节炎或间质性肺病，以及在肌肉症状轻微或不存在时，也可根据机制相关自身抗体定义临床主要特征完成准亚组分类。一些组织病理特征可能在亚组间重叠或孤立，并非有针对性，如炎症或环状液泡（rimmed vacuoles），这种非特异性、离散或接近正常的现象，提醒临床医生要结合临床特征和血清学数据来分析，因为，治疗反应和预后在亚组之间和亚组内部的机制不同。由此不难理解，IIM新分类从经典定义到亚组的演变，更有助于解读多器官参与的全身性炎症本质。从验证情况看， 在此基础上形成的2017年EULAR-ACR标准（简称新标准）不仅在国际［1，3-5］， 也在中国IIM患者中（241例患者， 包括40例儿童患者）［6］得到初期验证，也有较高的敏感度、 特异度和分类率， 优于1975年Bohan-Peter标准， 有望成为未来临床分型标准。2 关于诊断变量加权积分
评定量表和加权积分是新标准的特点。就概率而言，新标准以肌活检病理为加权项，将所有临床症状体征变量（包括独立的病理等级）均分别加权积分，截取55%概率作为下限的最低分类标准，得出“很可能”［积分5.5或6.7（有肌活检）］，以及“确定”［≥7.5或8.7（有肌活检）］，“排除”［＜5.3或6.5（有肌活检）］和概率区间在50%～55%时为“可能”判定等级。同时，各等级都给出了最佳敏感度、特异度，当达到足够的诊断率，就不需要测试所有项目。这种加权诊断评分为不同层级研究提供了不同类型纳入标准的灵活性，如需要高特异性的临床试验，可选择有较高IIM可能性的纳入标准，当需要高敏感度的流行病学研究，可选择较低IIM可能性的纳入标准［2-3］。3 关于肌肉病理加权的重要性
没有肌肉病理时，新标准与Bohan-Peter标准比较，敏感度都较差。尽管肌肉特异性自身抗体（MSA）有助于支持IIM诊断、分类和再分类，但肌肉组织病理评估在初始排除其他肌病时仍是重要的。因此，新标准对JDM和皮肌炎成年患者的特殊情况提出了建议：虽然具有典型病理性皮疹（向阳疹，Gottron征或疹），患者无肌活检也可获得准确分类［1］，但仍建议所有病例，特别是对无典型皮疹病例完成肌肉活检［4］。无肌肉症状的糖尿病患者建议皮肤活检。与成年患者相同，量化JDM组织异常的严重程度，也可依据单核细胞是否侵及肌纤维、肌束膜和（或）束周血管、束周血管萎缩和边缘空泡、线状液泡等4个病理分度加权积分。4 关于JDM分类判定项目细分
应对JDM， 将新标准的CSM绝对百分比变化评分阈值通过联合分析模型得到了认同［1］， 多项目评定量表和加权积分也同时体现在JDM相关的推荐方案中。一个由儿童风湿病学专家、 运动生理学和物理治疗专家组成的委员会采用EULAR标准操作程序， 在共识基础上制定了JDM管理推荐方案。在59项推荐意见中， 有39项是基于专家意见推荐的（证据等级分1～4级， 推荐等级A～D）［4］。4.1 关于危险因素 严重活动性危险因素获得专家一致推荐［4］，包括严重肌无力不能下床、儿童肌炎评定量表（CMAS）积分＜15分或手动肌肉测试（MMT8）积分＜30分、胃肠道血管炎、呼吸困难或达到无法吞咽、心肌炎、实质性肺病，尤其是伴随某种肌炎特异性抗体或快速进展性间质性肺病、意识水平降低或癫痫发作的中枢神经系统疾病、皮肤溃疡、需要重症监护室（ICU）管理和年龄＜1岁的情况。比较2012年中国JDM诊疗建议［7］，此推荐部分吻合而更具体。 4.2 关于常规与特殊推荐的项目 此项目获得94%以上的推荐（推荐等级D），绝大多数是熟知的［4］。最重要的包括：（1）MSA和MAA，因可作为后期验证分类与差别治疗的重要依据而推荐为常规项目（证据等级2A～3，推荐等级B～C）［8-10］。（2）JDM肺损伤与远期预后风险，推荐所有JDM患者在初诊即应评估肺受累（证据等级3，推荐等级C）［11-12］，特别是高肌炎损伤指数时应定期评估肺功能，并检测抗RNA合成酶抗体等其他MSA［13］。（3）对于长期MDI评分较高，早期以皮肤活动性为主的JDM患者，应每年检测心功能和心肌损伤指数（包括生物标记物如肌钙蛋白）［14］。（4）甲襞毛细血管镜镜检，因既可作为辅助诊断方法（证据等级2，推荐等级B）又可用于评价皮肤活动性，且简便而得到较高的推荐度（证据等级2B，推荐等级B）。（5）MMT8/CMAS（证据等级2A～3，推荐等级B～C）和磁共振成像（MRI）（证据等级4，推荐等级D）作为评价肌组织受累的非创伤性方法。（6）在MRI或肌肉活检不可能的情况下，建议增加肌肉超声。（7）缺乏典型皮疹或症状不典型时应做肌肉活检。（8）所有JDM患者应寻找钙质沉着症（证据等级4，推荐等级D）。事实上，钙化可在JDM任何阶段发生。 4.3 自身抗体、生物标记物和临床表型 将生物标记物（肌酶谱）和MSA作为特殊推荐的意见是一致的。鉴于MSA在儿童特发性炎症性肌病（JIIM）中的诊断价值、 临床表型和血清表型（儿童尚需验证）、差别治疗和预后的重要性， MSA/MAA不仅可提高炎症性肌病的确诊率， 也有助于包括JIIM的分类研究［9］。新标准将Anti-Jo-1纳入分类项，儿科风湿病专家则建议在有条件时完成更多MSA分项检验，包括抗转录中介因子γ抗体（anti-TIF1-γ、p155），抗核基质蛋白2抗体（anti-NXP2/p140/MJ），抗黑色素瘤分化相关蛋白5抗体（anti-MDA5），抗信号识别肽抗体（anti-SRP）和抗-3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体（anti-HMGCR）。其他自身抗体用于亚组分类也有明显的趋势［9-10，15］。尽管JDM 临床特点和治疗尚未完全阐明，但根据数据源数据库收集有关JDM临床特征、肌炎特异性抗体及其治疗的文献分析，可以发现JDM临床表现与肌炎特异性抗体对应关系，以及基于机制的差别治疗的选择。不止于此，预测疾病的严重程度和预后也成为了可能，这些共同构成未来细分JDM亚组的基础［16］。 5 关于注册与评估
专家一致认为建立注册制度是必要的。82%的专家认为，患儿和父母观察报告有助于活动性评估，可用于监测。包括儿童健康评估问卷、家长和（或）患儿视觉模拟量表、儿童健康问卷、JDM活动性（肌肉、皮肤和器官）的多维评估报告等。所有 JDM 儿童至少每年要使用标准化的疾病损害评估方法，如肌炎损害指数（myositis damage index）来评估疾病损害，并建立与患者的紧密联结。6 结语
JDM炎症具有受干扰素信号特征与T细胞和浆细胞样树突状细胞浸润影响的组织特征， 引起内皮细胞损失和功能障碍导致的血管病变被认为是大多数器官和组织症状的基础。新的生物标记物还会被发现， 为 JDM 免疫发病机制提供深入的见解，并提供新的治疗目标， 如针对干扰素标记的抗干扰素抗体（sifalimumab）或 Jak-抑制剂（ruxolitinib）［15］。早期发现JDM典型且严重的临床特征对指导早期诊断、治疗和预后判断具有重要意义。对JIIM的深入探讨认知，既有利于发现其与成人IIM的差别，又有利于促进儿童风湿病学的发展。未来挑战是研究免疫通路失调研究，为难治性 JDM 患儿开发新的生物治疗方法。新标准着眼异质性表型，通过标准化评估、MSA、MAA和症状体征加权的方法构成亮点，为今后深入验证和完成精准差别治疗奠定了基础。本文涉及共识度表达如下。（1）证据等级：1A，随机对照试验的Meta分析；1B， 随机对照研究；2A， 无随机对照研究；2B， 准实验研究；3， 描述性研究；4， 专家个人意见。（2）推荐等级：A， 基于1级证据；B， 基于2级或从1级推断；C， 基于1级或2级推断的3级；D， 基于4级或从3级或4级专家意见推断。（3）表达式：（证据等级1A～3；推荐等级B）（笔者注）。（致谢：感谢天津市儿童医院鲁卓林先生为本文做的准备工作） 参考文献 (略)
（2020-01-01收稿）
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