全文阅读

王充xonm8khjr1 2021-04-10

展开全文

中国皮肤性病学杂志 2017,31(04),454-457 DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.201501191

CD30与皮肤淋巴组织增生性疾病

顾安康 战忠利

天津市中医药研究院附属医院病理科天津市肿瘤医院病理科

导出/参考文献分享打印

摘要：

CD30又称Ki-1抗原, 为一种分子量为120k Da的跨膜细胞因子受体, 属于肿瘤坏死因子受体家族, 可以参与细胞活化和分化、信号转导及免疫激活等, 其表达显示了细胞的活化状态。可表达CD30的原发于皮肤淋巴组织增生性疾病主要有淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤, 少见的病例还有皮肤霍奇金淋巴瘤和蕈样肉芽肿大细胞转化。本文针对上述疾病做一综述, 以利于对这类皮肤病变更好诊断、鉴别诊断及治疗。

关键词：

CD30; 原发皮肤; 淋巴组织增生;

收稿日期：2015-01-31

The Primary Cutaneous Lymphoproliferative Disease with CD30 Positive

GU An-kang ZHAN Zhong-li

Department of Pathology, Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital Department of Pathology, Tianjin Cancer Institute & Hospital

Abstract：

CD30, also termed Ki-1, is a 120-kd transmembrane cytokine receptor of the tumor necrosis factor receptor family. It can play role in cell activation and differentiation as well as signal transduction and immune activation. The expression of which showes state of cell activation. The primary cutaneous lymphoproliferative disease with CD30 positive include lymphomatoid papulosis, primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma and transformation of mycosis fungoides. Here we review to aim directly at these diseases in favor of better diagnosis, differential diagnosis and treatment.

Keyword：

CD30; Primary cutaneous; Lymphoproliferative;

Received： 2015-01-31

CD30^[1]又称Ki-1抗原, 属于肿瘤坏死因子受体家族的细胞因子受体, 为一种分子量为120kDa的细胞表面糖蛋白, 表达于活化的T/B细胞, R-S细胞, 部分淋巴滤泡周围的细胞、未分化大细胞等, 是R-S细胞和大多数间变性大细胞性淋巴瘤的标志。很早学者们便观察到CD30可以参与细胞活化和分化, 参与NF-κB等活化信号的传导, 以及T细胞免疫的激活过程中。CD30可与CD153 (CD30L) 结合, 限制自身反应性CD8⁺T细胞增殖, 保护机体免遭自身免疫。研究发现在健康人血清中可以监测到极少量CD30, 但在某些病理状态下, 其表达量大大增加, 如某些EB病毒感染, 某些免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮以及下述的CD30阳性的皮肤淋巴淋巴组织增生性疾病。

原发性皮肤CD30阳性淋巴组织增生性疾病, 是第二位常见的皮肤原发性T细胞淋巴瘤 (约占全部T细胞淋巴瘤的30%) ^[2], 其命名及分型由世界卫生组织 (WHO) 和欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 多次协商并于2005年正式共同确定^[2], 是含CD30⁺的大异型细胞一组谱系性疾病, 包括淋巴瘤样丘疹病 (lymphomatoid papulosis, Ly P) 、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 (primary cutaneous—anaplastic large cell lymphoma PC-ALCL) 及一组在病理组织学、临床上介于Ly P与PC-ALCL之间的交界性病变。此概念只包括起源于转化或激活的CD30⁺的皮肤归巢性T淋巴细胞, 其它可表达CD30的皮肤淋巴瘤还有皮肤霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphoma, HL) 和蕈样肉芽肿大细胞转化 (transformation of mycosis fungoides) 。本文针对可表达CD30的原发皮肤的淋巴组织增生性疾病做一综述, 以利于对这类皮肤病变更好诊断、鉴别诊断及治疗。

1 淋巴瘤样丘疹病 (lymphomatoid papu-losis, Ly P)

Ly P病因不明, 性质一直存在争议, 2005年WHO-EORTC分类标准界定为前淋巴瘤病变或惰性淋巴瘤^[2] (低度恶性皮肤T细胞淋巴瘤) , 其原发表现为慢性持续发生的自行缓解的丘疹结节或丘疹坏死的皮疹, 转归通常 (但并不绝对) 良性而组织学表现为恶性皮肤浸润的特殊疾病。

1.1 临床要点

推算的发生率0.1～0.2/10万人, 成人多发, 均龄45岁 (可见于儿童) , 男>女 (1.5∶1) ^[3];常见于躯干、四肢, 也可为面部、头皮、掌跖、生殖器;偶尔发生于眼睑、口腔、肠黏膜^[4];皮损多形;孤立性或多发性 (几个～数百个) 红斑、丘疹和/或结节 (直径0.5～1cm, 可>2cm) , 可出血、坏死、破溃、结疤、消退 (持续3～12周) 和反复发作^[4]。惰性病程, 常持续5～10年或更长 (可达40年) , 多可自愈;5年存活率100%, 需长期随访。10%～20%病例先于Ly P, 伴随Ly P或后于Ly P转化成恶性淋巴瘤^[5] (PC-ALCL, MF, C-HL) 。根据回顾性研究, 男性的转化率是女性的2.5倍, 中位时间和最长时间分布是3.04年和40.89年^[6]。

1.2 组织病理学

根据最新分类Ly P分为A型, B型和C型, 以及最新提出的D型4种类型^[7]。A型最常见, 特征是大量的小淋巴细胞、中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞、组织细胞等炎细胞背景下, 散在或呈小团状多核的、类似R-S细胞的CD30⁺的瘤细胞, 数量不超过浸润炎细胞的50%。B型又称MF样型, 最为少见 (<10%) , 表现为类似MF的小的不典型脑回状核的CD30⁺或CD30^-瘤细胞嗜表皮浸润;C型表现为群集的、均一的大的不典型CD30⁺瘤细胞浸润, 与A型相比, 瘤细胞超过所有浸润细胞的50%, 而少量炎细胞。C型组织学表现与ALCL相似, 但为Ly P的临床表现过程, 故亦称为界线型Ly P-ALCL。亲表皮现象通常被认为是B型的特征性改变, 而新提出的D型具有明显的亲表皮性。其病理特点是CD8⁺和CD30⁺小到中等大的不典型淋巴样细胞嗜表皮浸润, 其组织学类似原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8⁺的细胞毒T细胞淋巴瘤, 临床表现和病变过程为典型的Lyp。免疫表型不同于B型之处在于CD8阳性, 而B型多为CD4阳性。另外半数以上的A型和C型也能见到亲表皮现象, 这类Ly P被称为复合A/B型或B/C型。

1.3 免疫表型

Ly P代表具有独特细胞毒性表型 (TIA-1) 的活化皮肤T细胞增生, 表达T细胞相关抗原、细胞毒性相关蛋白和活化标记。Ly P中大的不典型细胞表达全T细胞的抗原, 如CD2, CD3, 但不同程度的失去了一些全T细胞的抗原, 如CD5, CD7, 通常认为Ly P B型中脑回状核的不典型细胞表达CD3和CD4。70%^[3]的Ly P病例表达细胞毒性T细胞相关的蛋白, 包括T细胞胞浆内抗原-1 (TIA-1) 、穿孔素 (perfofin) 和粒酶B (granzyme B, Gr B) , 这些细胞毒性蛋白诱导凋亡, 从而支持用凋亡机制来解释Ly P临床消退的现象。

非典型大淋巴细胞的特点是CD30阳性, 既往普遍认为B型中CD30⁺的细胞少见或缺失, 但近来研究发现, 在此型中半数以上的病例可表达CD30, D型中CD30多弱表达。Ly P的不典型细胞其他活化标记如CD25, 转铁蛋白受体T9, Ki-1, Ki-67。不同于HL, Ly PA型不表达CD15。10%病例CD56阳性表达^[3]。TCR克隆性基因重排 (A型Ly P罕见, B型Ly P约50%) 。

1.4 鉴别诊断

急性痘疮样苔藓样糠疹临床上这两个皮肤病很相似, 均呈多形性的出血坏死性丘疹, 但Lyp的皮疹持续时间长, 不易消退, 患者以中老年为多见, 组织学上以不典型淋巴细胞及混合类型炎症细胞浸润为特点, 而PLEVA的患者以青少年居多, 发病急, 病程短, 组织学上形态正常的淋巴组织细胞浸润, 若有不典型淋巴细胞, 数量也很少。

1.5 治疗

目前没有一种有效的治疗模式可以改变Lyp的自然过程或阻止Lyp相关淋巴瘤的发生, 避免短期积极干预是更加合理的治疗策略, 特别是仅有限数皮损的患者。对于皮损数量多、播散性分布或长久不消退的病变, 光疗 (特别是PUVA) 和低剂量甲氨蝶呤 (MTX) 是推荐治疗方法, 多数病人显示高的应答率, 但持久消退的完全缓解难以达到, 减少剂量或停药后复发的患者至少40%^[8], 长期的维持治疗可以控制疾病, 但可能导致并发症, 如非黑素细胞肿瘤发病率提高或发展为肝的纤维化, 因此密切监测非常重要。其他治疗方法有瘤体内注射类固醇激素, 干扰素、维A酸等, 由于临床证据低不能做为一线治疗。对于>2cm的肿物, 可选择切除或放疗, 皮肤损害增大和或持久不消退、淋巴结肿大、外周血中出现不典型淋巴细胞, 应警惕有发展为PC-ALCL可能。

2 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 (pri-mary cutaneous—anaplastic large cell lymphoma, PC-ALCL)

占皮肤T细胞淋巴瘤的9%, 与淋巴结或系统性的CD30⁺ALCL不同, 仅10%左右的PC-ALCL因疾病进展而发生皮肤以外部位的累犯, 且不表达ALK, 亦无基因的异位, 临床表现为惰性淋巴瘤。

2.1 临床要点

发病率0.1～0.2/10万人, 中位年龄60岁, 可见于儿童、青春期;男>女 (2～3∶1) 。多位于躯干、头面、四肢、臀部, 偶发于外生殖器。一个或多个 (20%病例) ^[3]中等大至大个红褐色结节、肿瘤或皮下肿块, 常破溃结痂。泛发性皮疹提示疾病进展迅速, 但罕见^[4]。单发或者多发的病变可完全性或部分性自行消退 (10%～40%病例) ^[3];39%病例可复发。13%可皮外播散:主要累及局部淋巴结, 不常累及皮外其他部位 (<10%病例) 。预后较好, 5年存活率76%～96%;继发于Ly P, MF者预后较差, 亦有文献报道, 伴发AD患者预后也较差^[9]。

2.2 组织病理学

真皮内密集的结节性肿瘤细胞浸润, 瘤细胞多形、间变, 核圆、椭圆或不规则形, 核仁明显, 胞质丰富空淡或嗜酸性, 可含H样、R-S样细胞和怪异形多核细胞;数量不等的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞稀疏地分布于病变周围或肿瘤细胞间;部分病例 (20%～25%) 的肿瘤细胞异型 (间变) 不明显, 表现为大量的小细胞 (小细胞变型) 或组织细胞 (淋巴样组织细胞变型) 掩盖了典型的间变细胞群;罕见多形性梭形细胞的肉瘤样变型, 富含中性粒细胞变型 (化脓性变型) 、富含嗜酸性粒细胞变型。

2.3 免疫表型

PC-ALCL显示活化T细胞表型, 表达T细胞相关抗原和活化标记。大多数瘤细胞是CD4⁺, CD8⁺或裸细胞变异, 全T细胞抗原CD2, CD3和CD5可有不同程度的丢失;活化标记多表达CD30 (>80%病例) 及其他活化性抗原CD25, HLA-DR, CD71, 也表达细胞毒颗粒相关蛋白 (粒酶B、穿孔素、TIA-1) 。CD15常缺失 (不同于霍奇金淋巴瘤) , 与淋巴结ALCL不同, EMA几乎完全不表达。CD30⁺是诊断本病的必要条件, 如果75%以上的肿瘤细胞表达CD30^[3], 肿瘤原发于皮肤, 可与Ly P, MF无关, 或是先于、伴随或后于Ly P, MF发生, 无系统性ALCL病史, 则可诊断本病, 确定原发于皮肤是治疗和处理的标准, 更严格的标准是诊断后6个月内未发现皮肤外受侵及的证据^[3]。在系统性ALCL中16%～65%的患者有t (2∶5) (p23∶q35) , 导致ALK-1蛋白 (p80) 的表达, 且ALK⁺患者的生存率明显高于ALK^-的患者。早先的研究认为原发于皮肤的ALCL无这种基因突变, 因此对系统的ALCL诊断具有重要价值。多数病例 (包括一些裸表型病例) 呈现TCR克隆性基因重排。

2.4 鉴别诊断

PC-ALCL与系统性的CD30⁺的ALCL是形态学和免疫表型相似的实体, 但二者临床上却有显著的差异, 皮肤ALCL预后比继发性系统性ALCL好很多, 治疗方式完全不一样, 鉴别两者非常必要。继发于系统性ALCL患者多为年轻人, 一般表达EMA, 常表达ALK-1, 有特征性的t (2∶5) (p23∶q35) 的染色体异位, 临床有相应的病史或病变, 鉴别时注重全身淋巴结、肝脾多系统的全面检查。若考虑PC-ALCL继发于原先存在的皮肤病变 (MF, Ly P) , 一定要有相应的皮肤病变病史, 免疫标记CD30⁺的大细胞>75%, 且无系统性ALCL。Ly P C型不典型细胞与PC-ALCL的肿瘤细胞形态学和免疫表型重叠, 鉴别困难, 前者一般弥漫浸润的大细胞累及真皮层、不形成局灶瘤块、有lyp的临床表现是鉴别重点。Bcl₂, Fascin, CD56, TRAF-1及研究二者克隆形成能力有一定帮助。Bcl₂很少表达于Lyp, PC-ALCL 30%的表达能力;Fascin在Lyp中的表达率明显高于ALCL;另外Lyp罕见表达CD56, 但PC-ALCL表达率12%～75%;TRAF-1强表达于Ly P, PC-ALCL不表达。有研究指出^[10]6个Ly P患者, 5个基因重排, 3个发展为淋巴瘤, 而Ly P与ALCL具有相同的基因重排结果, Gellrich等研究Lyp患者克隆性表达不仅存在于CD30⁺的大细胞, 同样存在于CD30^-的小T细胞, 这与传统的研究相矛盾。因此是否可以认为继发于Lyp的CD30⁺淋巴瘤所具有的恶性单克隆群有可能来源于ly P单克隆或多克隆群, 通过克隆能力鉴别二者还需要更多的研究支持。如综合临床表现、组织病理改变、免疫组化及基因重排检测等仍不能准确区分lyp C型和PC-ALCL, 则可以诊断为交界性病变。大多数病例, 最终的诊断可通过长期的随访观察其生物学的行为而获得。

2.5 治疗

本病的治疗应结合肿物的大小及病变程度因地制宜^[8], 对于单发的或群集的皮损, 首选观察, 若4～8周不能消退, 局部切除和放射治疗是一线的治疗, 二者的完全缓解率 (CR) 至少95%。但40%的患者会出现复发, 但复发的病变并不意味预后恶化或需要更换其他治疗手段作为首选治疗方案。对于病变广泛及皮肤外损害者如累及内脏, 可考虑给予系统化疗, 联合化疗CR可达92%, 但肿瘤的复发率显著高于上两种治疗方法, 高达62%, 虽然CHOP方案是应用于恶性淋巴瘤治疗的经典方案, 但在PC-ALCL治疗中不具有优势, 低剂量的MTX (5～25mg/周) 成为首选方案。对于上述治疗无任何应答的患者, 考虑应用贝沙罗汀、干扰素、沙立度胺等推荐度低的治疗手段, 长期随访很重要。

3 皮肤霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin’s lym-phoma, HL)

HL以肿瘤细胞CD30阳性同时伴有R-S大细胞为特点, 其病因和发病机制不清, 文献报道相关的危险包括家族因素、EBV或HIV感染, 免疫抑制等。病变大多原发于淋巴结, 仅5%～9%的病例原发于淋巴结以外的部位-实质性器官和皮肤。诊断皮肤原发性CHL必须除外淋巴结CHL累及皮肤。

3.1 临床要点

HL的发病率低, 年新增病例2.4/100, 000, 常见于男性, 男女之比2.65∶1, HL绝大多数发生于淋巴结, 原发于皮肤HL罕见。HL的皮肤表现分为特异性和非特异性两种, 非特异性表现相对较多见, 3%～50%的HL患者可伴发。特异性皮损罕见, Cyrus等^[11]总结发现, HL的特异性皮损见于0.5%～3.4%的患者, 最常见于躯干, 其次是下肢和头皮, 表现为粉色、红褐色的无痛性的丘疹、结节或斑块, 可出现溃疡病变, 偶或为皮下结节。

3.2 组织病理学

HL组织学特点是单核的Hodgkin cells或双核的镜影细胞 (R-S细胞) 增生, 同时伴有不同类型的反应细胞浸润。在皮肤特异性的结节和斑块中, 真皮乃至皮下组织间大片瘤细胞团块, 其组织像不如淋巴结中的典型, 但是可见典型的R-S细胞及不同类型的炎症背景, 纤维化和胶原束的形成也不显著。

3.3 免疫表型

目前对R-S细胞的研究显示^[12], 大多数HL原发于生发中心B淋巴细胞, B细胞特异性活化蛋白 (BSAP) 在约90%的病例中阳性, BSAP是B细胞特异性的转录因子和PAX-5基因产物, 可被免疫组织化学识别, 从而提示超过90%的病例被认为是B淋巴细胞变异型。在经典型HL中几乎所有瘤细胞均表达CD30, 大部分的瘤细胞 (75%～80%) 表达CD15, 通常CD45, CD20, ALK蛋白和EMA表达阴性。另外, HL中EB病毒编码的LMP1蛋白通常阳性表达, 提示HL的发生可能与EBV感染相关。

3.4 鉴别诊断

PC-ALCL病变位于真皮及皮下脂肪或更深, 可为多中心性, 肿瘤细胞呈间变性, 异型明显, 部分细胞相似于R-S细胞, 表达CD30, T细胞表型或裸细胞表型, 罕见表达CD15和EMA, 尤其是BSAP特异表达于HL病变, 具有重要鉴别意义。R-S或R-S样大细胞疾病的鉴别诊断见表1。

3.5 治疗及预后

皮肤原发的HL有限的文献报告未能提供充分的证据来明确治疗效果及预后。Sioutos^[13]等首次报道5例明确的原发性皮肤HL, 随访显示2例在初始诊断的6年零2个月之后发生淋巴结播散, 另外3例呈良性经过, 2O年无进展。Mukesh和Ibrahim^[12]分别报道1例原发于左协腹皮肤和头皮的HL, 2例患者均采取了系统性的ABVD化疗方案, 皮肤病损取得了临床完全缓解, 随访2年, 无新的皮肤病变及系统性病变发生。此外, 呈惰性临床经过的皮肤HL少有缓慢进展成泛发性结性HL报道, 且因此鉴别结性HL累犯皮肤和原发皮肤HL十分必要, 两者的临床预后有较大的不同。

4 蕈样肉芽肿的大细胞转化 (transfor-mation of mycosis fungoides)

4.1 临床要点

MF皮肤淋巴瘤中最常见的一种, 通常认为是一种惰性的CD30表达阴性的皮肤T细胞淋巴瘤, 临床上经典型的MF具有缓慢进展的发病过程, 分为斑片期 (蕈前期) 、斑块期、肿瘤期。但是有些病人可表现侵袭性病变过程, 10%～20%的MF病例可发展为CD30阳性或阴性的大细胞型T细胞淋巴瘤, 文献报道大约10%～25%的病例发生转化, 可能与CD30表达相关, 转化的中位年龄是确诊后6.5年^[14]。一项研究评价MF II-B期和IV转化的累积概率大约33%, 当浸润中包含25%^[15]以上的大细胞或者存在分离的肿瘤细胞结节, 即可认定为大细胞转化, 其预后很差, 从转化开始, 中位生存期为11～36个月^[4]。

表1 CD30阳性的皮肤原发性淋巴组织增生性疾病的鉴别要点Tab.1 Differential points of the primary cutaneous lymphoproliferative diseases with CD30 Positive 下载原表

Note:+:present;-:absent;AI:adnexal involvement;ALCL:primary cutaneous CD30⁺ (anaplastic) large cell cutaneous lymphoma;DST:deep soft tissues;EI epidermal involvement/change;GP:growth pattern;HL:Hodgkin’s lymphoma;Ly P:lymphomatoid papulosis;MF:mycosis fungoids with large cell transformation N:nodular;PD:papillary dermis;PV:perivascular;RD:reticular dermis;RSC:Reed-Sternberg/Reed-Sternberg-like cell;TC:tumor center;TCM:T-cell markerTCR:T-cll rearrangement.

4.2 组织病理学

瘤细胞团块中心位于真皮乳头, 可深达皮下组织, 而亲表皮性则普遍消失, 大细胞具有突出的泡状或深染的胞核, 核仁明显, 胞质丰富, 常见核多形性, 有时有R-S样细胞变异, 有丝分裂常见, 可见异型性。

4.3 免疫表型

转化的大细胞表达CD4 (偶然表达CD8) 、常很显著的表达CD30 (表达具有变异性) , 许多病例CD25表达活跃;CD4阳性亲表皮细胞可以具有细胞毒性表型 (TIA, 粒酶B) ;大细胞不表达CD15, EMA, PAX5和BSPA。

4.4 鉴别诊断

CD30⁺的肿瘤期MF, 临床皮损相似时, 详尽的检查往往可发现中期MF的特征性斑片或斑块, 浸润较明显, 自觉剧痒, 常伴有消瘦、乏力及内脏损害。其组织学改变瘤细胞可见R-S样细胞与Ly P B型、C-ALCL及皮肤HL难以区分, 必须将临床与组织病理及免疫组织化学紧密联系后才能区分。

4.5 治疗及预后

MF的大细胞转化发生于晚期或复发患者, 系统治疗包括单一应用化疗药物或联合化疗、体外PU-VA, α干扰素或γ干扰素、细胞因子、单克隆抗体和重组免疫毒素等是主要治疗手段。本病虽然是一恶性程度低、生长缓慢、对治疗反应敏感的肿瘤, 但目前治疗策略多处于探索阶段, 很少有Ⅲ期临床试验的证据。其预后主要与皮损的分期和范围有关, 晚期患者皮肤以外系统侵犯程度对预后影响较大。

5 结语

淋巴细胞CD30表达提示淋巴细胞的活化状态, 并非肿瘤特异或细胞特异的抗原, CD30阳性的不典型的淋巴细胞可见于虫咬皮炎, 化脓性汗腺炎, 皮肤脓肿, 单纯疱疹病毒感染, 在药物不良反应, 传染性软疣, 挤奶人结节, 甚至良性肿瘤如角化棘皮瘤的炎症细胞中, 散在单个的CD30阳性的细胞无意义, 免疫组化结果应结合临床分析, 当它们的分布成大结节或弥漫成片时, 应引起高度重视。需要强调的是, 皮肤的CD30⁺大细胞淋巴瘤预后远好于CD30^-的大细胞淋巴瘤, 因此, 对于皮肤的大细胞淋巴瘤必须做CD30染色。