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痛风性关节炎,控制急性发作和降尿酸,如何阶梯化与个体化用药?

 想象派武者 2022-05-13

高尿酸血症是由嘌呤代谢紊乱所致,当尿酸分泌过多或肾脏排泄功能障碍时,就会使尿酸蓄积在体内,进而形成高尿酸血症。痛风与嘌呤代谢障碍所致的高尿酸血症直接相关。痛风性关节炎是临床最常见的风湿病,通常是痛风的第一临床表现,由血尿酸升高引起单钠尿酸盐结晶并沉积于关节所致,主要表现为关节红、肿、热、痛。

痛风性关节炎常不定期急性发作,表现为迅速发病和局部突发的剧烈疼痛、肿胀并伴有炎症,多为反复发作,严重者出现关节畸形或功能受损。目前其治疗药物主要是抗急性发作药物、降尿酸药物等。

一、阶梯化用药

痛风性关节炎急性发作可选用秋水仙碱、非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、糖皮质激素,越早使用,镇痛效果越好,并可控制炎症。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》中指出,痛风急性发作期推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs(足量、短疗程),对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌者,推荐用全身糖皮质激素治疗;痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状者,建议首选全身糖皮质激素治疗;当痛风急性发作累及1~2个大关节时,建议有条件者可抽吸关节液后,行关节腔糖皮质激素治疗。

《痛风基层合理用药指南》(2021年)中指出,秋水仙碱或NSAIDs是急性关节炎发作的一线治疗药物,上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症。

《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》(2017年)中指出,秋水仙碱或NSAIDs是急性关节炎发作的一线治疗药物,上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症;急性发作累及1~2个大关节,全身治疗效果不佳者,可考虑关节内注射短效糖皮质激素,避免短期内重复使用。


药物
推荐
注意事项
秋水仙碱
可抗炎镇痛,并抑制白细胞趋化/黏附/吞噬,能控制关节局部的疼痛、肿胀,并减轻炎性反应。可用于急性期痛风性关节炎、短期预防痛风性关节炎急性发作,为痛风急性发作一线用药。
可引起胃肠道反应、骨髓抑制、肌无力、肌痛、周围神经炎、肝肾损害等。肝功能不全、严重心脏病、胃肠道疾病者慎用。转氨酶升高超过正常值2倍时需停药。禁用于骨髓增生低下者。使用强效P-糖蛋白和(或)CYP3A4抑制剂(如环孢素、克拉霉素)者禁用。育龄期妇女或其配偶在开始治疗前3个月、治疗期间及停药后3个月内应采用有效的避孕措施;孕妇及哺乳期妇女禁用。
非甾体类抗炎药物(NSAIDs)
如双氯芬酸、美洛昔康、吲哚美辛、塞来昔布、依托考昔等,可镇痛、抗炎、解热、抗风湿、消肿,并抑制尿酸盐结晶的吞噬。可治疗痛风发作时的急性疼痛。
可引起胃肠道反应、肝肾功能异常、血小板功能抑制、头晕、头痛、焦虑抑郁、外周水肿、白细胞计数或血小板减少、心血管血栓性事件等。水肿或高血压控制不佳、充血性心力衰竭、脑卒中或脑缺血发作史者慎用。有活动性消化道溃疡/出血、冠状动脉旁路移植术史、重度心力衰竭者禁用。
糖皮质激素
可抗炎、止痛、消肿、减少白细胞浸润,其镇痛效果与NSAIDs相似,但可更好地缓解关节活动痛,同时减轻炎症引起的瘢痕和粘连。可用于严重急性痛风发作伴明显全身症状,秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限者及肾功能不全者,或当痛风急性发作累及多关节、大关节时使用。
可引起水电解质紊乱(钠潴留、钾流失)、骨质疏松、消化道反应、血压与血糖升高、类柯兴综合征症状(如满月脸、水牛背)、类固醇肌病、感染等。对合并感染者,糖尿病、高血压控制不佳者,骨质疏松症者,有活动性消化道溃疡/出血或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者慎用。

部分痛风者在急性期时血尿酸水平可能是正常的,此阶段不能使用降尿酸药物治疗,建议痛风急性发作完全缓解后2~4周开始使用降尿酸药物。正在服用降尿酸药物的痛风急性发作者,不建议停用降尿酸药物。

临床常用降尿酸药物主要包括抑制尿酸合成药物(如别嘌醇、非布司他)和促进尿酸排泄药物(如苯溴马隆),可用于痛风性关节炎发作间歇期、慢性痛风性关节炎等的治疗。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸治疗的一线用药;推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药。

《痛风基层合理用药指南》(2021年)推荐别嘌醇为痛风患者降尿酸治疗的一线用药,包括慢性肾脏病(CKD)≥3期患者;促尿酸排泄药物不推荐用于一线治疗,禁用于CKD≥3期患者或有肾结石的高危风险患者,如苯溴马隆可作为痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等的二线用药。


药物
推荐
注意事项
别嘌醇
黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI),减少尿酸的生成、抑制新嘌呤的合成及减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着,其仅对还原型的黄嘌呤氧化酶有作用,还能改善稳定型心绞痛者血管内皮功能,降低氧化应激,减少冠心病(CAD)患者中心肌梗死的发生,同时有一定协同降压作用。推荐为痛风患者的一线用药。
可引起胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、周围神经炎、皮肤过敏反应、超敏反应综合征等。别嘌醇过敏综合征(AHS)多见于HLA-B*5801携带者。禁用于明显血细胞低下、严重肝肾功能不全者。用药期间多饮水,并使尿液呈中性或碱性以利于尿酸排泄。
非布司他
选择性XOI,可抑制尿酸合成,对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有作用,抑制尿酸合成的作用比别嘌醇强,其抑酸和降酸作用更强大、持久,常规治疗浓度下不抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶,还有一定协同降压作用。尤适于慢性肾功能不全者,或别嘌醇过敏或HLA-B*5801基因阳性者,为痛风患者长期降尿酸治疗用药。
可引起恶心、肝功能异常、横纹肌溶解症、肾小管间质性肾炎、关节痛、精神异常、皮疹等。不建议用于既往有颅内静脉血栓形成(CVT)病史或近期有CVT 发作者,可能增加心脏相关性死亡的风险。与硫唑嘌呤、巯嘌呤有配伍禁忌,禁止同服。
苯溴马隆
强力促尿酸排泄药物,可抑制肾小管对尿酸的重吸收、缓解或防止尿酸盐结晶的生成、减少关节的损伤,可用于痛风性关节炎发作间歇期、慢性痛风性关节炎等,适于正常饮食情况下尿酸排泄减少者。
可引起胃肠道反应、肾结石、肾绞痛、肝肾功能损害、头晕、头痛、发热、皮疹等。禁用于eGFR<20ml/min/1.73m2、急性尿酸性肾病、严重肝损伤、泌尿系尿酸结石者。尿酸合成增多或有肾结石高危风险者不推荐使用。服药期间增加饮水量,以避免尿酸结晶的形成及肾结石的发生,及碱化尿液。

二、个体化用药

单药疗效差、合并有肾功能不全或心血管疾病患者该如何个体化用药?

(1)单药疗效差者

对严重的急性痛风发作[疼痛视觉模拟评分(VAS)≥7]、多关节炎或累及≥2个大关节者,或一种药物疗效差者,建议使用2种或2种以上镇痛药物联合治疗,包括小剂量秋水仙碱与NSAIDs、小剂量秋水仙碱与口服糖皮质激素联用及关节腔糖皮质激素注射与其他任何形式的组合。因药物协同毒性(如胃肠道出血),不建议口服NSAIDs和全身糖皮质激素联用

对于单药足量、足疗程治疗后血尿酸仍未达标者,可考虑联用2种不同作用机制的降尿酸药物,不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用。

(2)肾功能不全者

秋水仙碱禁用于eGFR<10 ml/min/1.73m2或透析者,肾功能不全者慎用。

NSAIDs可引起肾脏缺血,减少肾血流量,诱发和加重急慢性肾功能不全,不建议慢性肾脏病患者使用。eGFR>60 ml/min/1.73m2者谨慎使用,eGFR<60 ml/min/1.73m2者不建议长程使用,eGFR<30 ml/min/1.73m2者禁用。有肾脏疾病史者、严重动脉粥样硬化者有致急性肾功能衰竭的风险,慎用NSAIDs。

糖皮质激素可用于肾功能不全者。

别嘌醇通过肾脏排泄,G5期(eGFR<15 ml/min/1.73m2患者禁用。

非布司他通过肾脏和肠道双通道排泄,其肾脏保护作用更佳,尤适于慢性肾功能不全者,可用于3期CKD者,建议eGFR<30 ml/min/1.73m2时降尿酸药物优先考虑选用非布司他。

苯溴马隆禁用于eGFR<20 ml/min/1.73m2者。

(3)心血管疾病患者

心血管风险是所有NSAIDs的类效应,可能引起心血管事件的风险增加,包括心肌梗死和卒中风险。充血性心力衰竭、脑卒中或脑缺血发作史、水肿或高血压控制不佳者慎用NSAIDs。NSAIDs禁用于冠脉搭桥术,合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。选择性COX-2抑制剂禁用于缺血性心肌病、脑血管疾病及外周血管疾病。心血管病史或心血管疾病或并发症高危者,若充血性心力衰竭或高血压病进展或恶化,应停用NSAIDs。

非布司他可能会增加心脏相关性死亡的风险,服药期间需监测心肌梗死和脑卒中的症状与体征,合并心脑血管疾病者使用需谨慎,并密切关注心血管事件。使用前充分评估,对有心血管基础疾病或高危因素者酌情考虑是否使用,并注意监测病情。对于有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风患者,建议将非布司他改为其他可替代的降尿酸药物。不建议用于既往有CVT病史或近期有CVT发作者。


题图来源:123RF

参考文献 (下滑查看全部_)

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