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本文作者：范海洋 张宏毅 李明彪 陈军 徐嵩 作者单位：天津医科大学总医院肺部肿瘤外科
目前对于肺癌的靶向药物得到了越来越多人的关注，并取得了较大的进展，临床实践证明，EGFR-TKI 分子靶向药物对伴有EGFR 基因突变的肺癌患者有较好的疗效，且相对于传统化疗药物，还具有毒副作用轻等优点。但令人遗憾的是在使用EGFR-TKI 获得良好疗效一段时间后,几乎均会出现继发性耐药，成为制约其疗效的主要瓶颈。于是人们期望将EGFR-TKI 与其他治疗方式相结合，进一步提高伴有EGFR 基因突变的肺癌患者的疗效。本文将对EGFR-TKI 与化疗、抗血管生成治疗和免疫治疗的联合应用进行探讨和综述。 EGFR-TKI与化疗联合应用 临床试验证明，EGFR-TKI分子靶向药物对于伴有EGFR突变的NSCLC患者有较好的客观缓解率，且相对于传统化疗药物，还具有毒副作用轻等优点。为了进一步提高EGFR-TKI疗效和减少耐药的发生，有研究将EGFR-TKI与传统的化疗药物联合应用于 EGFR基因突变的NSCLC患者。目前，化疗与EGFR-TKI联合应用的方式主要有两种：EGFR-TKI与化疗同步联合用药以及化疗与EGFR-TKI的间插治疗模式。 EGFR-TKI与化疗同步联合应用 作为已经被证实单独用药对于NSCLC有着良好疗效的两类不同的机制的抗肿瘤药物，有学者曾提出对于能够耐受化疗与EGFR-TKI双重治疗的患者，是否可以同步应用化疗与EGFR-TKI联合治疗。 然而，国外进行的4项大型的Ⅲ期随机对照研究中（INTACT12、INTACT2、TRIBUTE及TALEN），研究者比较了吉非替尼（或厄洛替尼）与安慰剂同步联合含铂两药化疗方案一线治疗晚期NSCLC的效果。研究对象均为未经选择的晚期NSCLC患者。很遗憾的是，这4项临床试验显示在一线化疗的基础上，同步联合EGFR-TKI会对患者生存期没有任何获益。 有两个原因可能解释这些阴性结果：
在另一项患者人群经选择的Ⅱ期随机对照研究（CALGB30406）中（只入组轻度或不吸烟、初治、晚期肺腺癌患者182例），研究者比较了厄洛替尼单药与厄洛替尼联合卡铂、紫杉醇化疗方案，试验结果也没有发现两种方案在近期疗效上有明显统计学差异。因此，目前的研究不推荐化疗与ECGR-TKI的同步联合应用。 EGFR-TKI与化疗间插治疗模式 大多数化疗药物为细胞毒药物，主要通过引起DNA损伤、抑制DNA合成及修复达到抗肿瘤作用，而EGFR-TKI则通过阻滞细胞在G0/G1期抑制细胞增殖，因此，EGFR-TKI可能会影响细胞毒药物对肿瘤细胞的杀灭作用。
一项Ⅲ期临床随机对照实验（FASTACT-2）发现，间插治疗组（吉西他滨加顺铂或卡铂序贯厄洛替尼）相较于标准序贯化疗组（吉西他滨加顺铂或卡铂序贯安慰剂），其PFS及OS均获得明显延长。在亚组分析中，间插治疗组对于EGFR突变患者较未突变者的PFS及OS亦有统计学差异。因此，化疗与EGFR-TKI的间插治疗模式可以作为EGFR突变患者及EGFR突变未知患者的一线治疗方案。遗憾的是，国外的两项研究-NVALT-10和S103均未明确显示EGFR-TKI与化疗的间插治疗模式会给NSCLC患者的二线治疗带来获益。此外，目前一些小样本研究的初步成果显示EGFR-TKI与化疗的间插治疗模式适合部分EGFR-TKI耐药的人群，但仍需大样本的临床随机对照试验的验证。 联合应用前景 EGFR-TKI作为靶向治疗成功的之处在于其个体化、毒副作用低，然而其靶向的单一性以及肿瘤细胞异质性决定了单一应用EGFR-TKI药物的局限性。EGFR-TKI联合化疗同步治疗已经证明不能给患者带来获益，而EGFR-TKI与化疗间插治疗模式也仅在EGFR突变患者及EGFR突变未知患者的一线治疗的治疗中证明其优越性。但联合应用能否给患者带来生活质量上的提高，暂时并无科学的验证。同时，EGFR-TKI与化疗的间插治疗模式能否用于NSCLC的二线治疗以及能否突破肿瘤细胞异质性，也无确切结论。综上所述，虽然EGFR-TKI与化疗联合的治疗方式给NSCLC带来了新的希望，但其给药方式、给药顺序以及所适应的人群仍需大量临床试验的验证。从而筛选出适应不同人群的最佳治疗方案，使得NSCLC的临床治疗真正做到有效、低毒和个体化。 EGFR-TKI与抗血管治疗联合应用 联合应用的理论基础 VEGF是目前研究发现重要的促血管生成因子之一，VEGF和VEGFR结合后激活VEGFR的酪氨酸激酶活性，启动信号转导，引起血管内皮细胞增生和新血管形成。 研究结果认为，VEGF和HER-１/EGFR存在共同的下游信号通路，因此EGFR-TKI同样可以下调VEGF，并且最近一项研究表明VEGF抑制剂同样可以抑制HER-1/EGFR的信号传递。VEGFR-2是VEGF在内皮细胞中发挥作用的主要介导者。内皮细胞在受到VEGF刺激后，VEGF-2主要通过PKC/RAF/MAP通路促进细胞增殖，并修饰或激活多种信号分子，包括Akt、ERK-2、PI3K、FAK和csapase-9。其中Akt/PI3K等的激活又可促进EGFR信号通路的连锁反应，两条通路存在交叉反应，并有协同作用。因此推断 EGFR-TKI联合VEGF既能抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，还能减少肿瘤新生血管生成。
联合应用的临床进展
JO25567研究是首个评估厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究，给联合治疗提供了新的证据。该试验对比厄洛替尼+贝伐珠单抗（EB）与单独厄洛替尼（E）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，厄洛替尼+贝伐珠单抗明显比单独的厄洛替尼带来更长的PFS。
日本国立 Kyushu 癌症中心进行的BeTaLung临床研究试验中，EGFR 突变亚群结果也显示厄洛替尼联合贝伐单抗显著延长 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者无进展生存期（联合治疗vs厄洛替尼组：16.0个月vs 9.7个月）。进一步分析显示，EGFR 基因外显子19位缺失的亚组，厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组无进展生存期分别为 18.0 个月和 10.3 个月；而L858R 亚组，厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组无进展生存期分别为 13.9 个月和 7.1 个月。厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组客观缓解率分别为 69.9% 和 63.6%。
日本冈山肺癌研究协作组报道了一项Ⅱ期单臂11个中心的临床研究（1001研究），评价吉非替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC的疗效和安全性研究。结果提示，吉非替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，中位PFS时间为14.4个月。亚组分析指出在EGFR19外显子突变的患者中位PFS明显长于L858R突变的患者（18.0个月 vs 9.4个月，P=0.006）。 BeTaLung和1001研究都证明EGFR-TKI和贝伐联合用药后患者PFS显著延长，在亚组分析中得到相同的结论，即19外显子突变的患者可获得更好的治疗效果。 此外，有一项试验针对EGFR-TKI获得性耐药的研究，研究者选取19外显子突变（DEL）和21外显子突变（L858R）细胞并分别诱导为T790M或 MET扩增突变。实验表明在DEL+T790M，DEL+MET扩增两组模型中，厄洛替尼单药治疗与对照组（EGFR突变无获得性耐药）治疗效果比较，厄洛替尼依然有一定的抑制肿瘤生长作用，而厄洛替尼联合贝伐单抗抑制肿瘤细胞的生长的效果明显优于单药组。在L858R+T790M突变组中，厄洛替尼单药并未显示肿瘤细胞抑制作用，而厄洛替尼联合贝伐单抗组也并未表现明显优越的肿瘤抑制作用。 以上研究表明，EGFR-TKI联合抗血管生成药物可明显提高EGFR-TKI的疗效，延缓其耐药的发生。但是，由于肿瘤发生的复杂性和异质性，给联合用药的效果带来了困难。用药剂量和用药时间的不同亦会取得不一样的效果。而目前对这方面的研究，特别是临床试验，十分有限。此外，国产EGFR-TKI凯美纳和国产抗血管生成药物恩度联合应用的效果，暂时还未见报道。如果疗效可以媲美厄洛替尼（或吉非替尼）联合贝伐单抗，则国产用药组合可以降低用药成本，扩大用药适用人群。 EGFR-TKI与免疫治疗联合应用 肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。由于其卓越的疗效和创新性，免疫治疗在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答。因此，EGFR-TKI与免疫治疗的联合应用也逐渐引起科研工作者的关注。
PD-1是一种在T免疫细胞上表达的蛋白。PD-1会与它的配体PD-L1结合。PD-L1是表达在癌症细胞上用以掩蔽他们自身来避开免疫系统识别的蛋白。近几年新兴的细胞程序性死亡配体1（PD1/PD-L1）的免疫治疗得到了世界肺癌治疗的关注及认可。 2015年，Nivolumab（anti-PD-1单抗，OPDIVO）被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的二线治疗。这是目前研究免疫治疗的热点。EGFR-TKI与Anti-PD-1/PD-L1抗体的联合应用进展也是日新月异。 Meniawy 等人研究发现，NSCLC患者EGFR-TKI的临床效果与外周血T细胞PD-L1的表达存在重要的相关性。实验入组33例使用EGFR-TKI的NSCLC患者，分别在用药前、用药后1周、3周、8周检测外周血PD-1和 PD-L1表达的T细胞。研究结果表明，相比正常人群，NSCLC患者的PD-L1(+)CD3(+)T cells比例更高。应用EGFR-TKI后疾病进展者比无进展者的外周血的PD-L1(+)和CD3(+) T细胞有明显的增加。外周血拥有更多PD-L1(+) T细胞的NSCLC患者的PFS和OS明显降低(PFS:1.6 vs 8.8m; P＜0.01;OS:3.8 vs 23.2m; P＜0.001)。因此提出外周血PD-L1表达的T细胞与EGFR-TKI疗效有关，可以指导PD-1抑制剂或免疫治疗联合EGFR-TKI的临床应用。 国内研究发现，NSCLC患者的EGFR突变型较野生型表达更高的PD-L1，并且EGFR的激活也涉及PD-L1的高表达。吉非替尼可以通过抑制NF-kB从而减少NSCLC体内和体外的PD-L1的表达。此外，有研究显示EGFR-TKI不仅可以直接的抑制肿瘤细胞的生长，而且可以通过下调PD-L1进而提高抗肿瘤免疫，因此对于EGFR-TKI敏感的患者可以选择尝试Anti-PD-1/PD-L1抗体的治疗。另有一篇最新研究报告也指出，EGFR突变NSCLC患者高度适合PD-1/PD-L1免疫治疗。PD-1也许可以成为NSCLC应用EGFR-TKI的生物标记物，并能预测其预后。在对于NSCLC术后标本的研究中，有报道PD-L1的高表达与EGFR的突变是相关的，且PD-L1可以成为一个独立的负相关预后因子。 总之，这些研究以一种免疫学的原理解释了EGFR-TKI的作用机制，并为NSCLC的靶向治疗与PD-1/PD-L1免疫治疗联合应用提供可能性。 除了免疫检查点抑制剂，免疫治疗的方法还包括：肿瘤疫苗、CAR-T细胞疗法和小分子抑制剂。肿瘤疫苗是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应，从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗。目前肺癌的肿瘤疫苗发展缓慢，用于临床更加有限。CAR-T(T细胞嵌合抗原受体)作为一种免疫细胞治疗方案，即将人体T细胞表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体(CAR），加上一段能引起T细胞活化的信号传递区域构建成CAR-T，可以识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤，如肺癌。因此，EGFR-TKI和肿瘤疫苗或CAR-T的联合应用的疗效和安全性，均有待进一步研究。 结论 综上所述，不同治疗模式与EGFR-TKI的联合应用对于改善晚期肺癌患者的预后有重要作用。今后，对于联合治疗的机制，具体细节和经济效益及毒副作用还需要进一步深入思考和研究。 【受资助基金项目：本研究受国家自然科学基金（81301812, 81172233）、教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20131202120004，20131202110004) 、天津市留学人员科技活动启动项目择优资助计划项目和天津市科技支撑重点抗癌重大专项（No.12ZCDZSY16100）的资助。】 来源：肿瘤医学论坛 |
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