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WE14笔记 l 2021 l 11-5 编译：陈康 下丘脑-垂体-甲状腺轴 甲状腺与下丘脑、垂体共同参与经典的反馈控制回路(图8)。此外，甲状腺中的碘水平与激素形成的比率之间存在反比关系。这种自动调节机制稳定了激素合成的速率，虽然碘的可利用性有波动。激素产生的稳定性得以实现，部分原因是由于腺体内大量储存的激素缓冲了激素合成急剧增加或减少的影响。反过来，腺体内的自动调节机制倾向于维持恒定的甲状腺激素池。最后，下丘脑-垂体反馈机制感知游离甲状腺激素可用性的变化，即使这种变化很小，并且，起到纠正它们的作用。下丘脑伸长细胞/ tanycytes在HPT轴的稳态调节中发挥作用，以将循环甲状腺激素水平维持在狭窄的生理范围内【Nat Commun. 2017;8(1):484】。 图8 甲状腺素(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3) 在促甲状腺素释放激素(TRH)、促甲状腺激素(TSH) 分泌反馈调节中的作用
下丘脑、垂体前叶、甲状腺和大脑中更高的中枢之间有密切的关系，整个复合体/轴系的功能通过甲状腺激素的可利用性以典型的负反馈方式改变。此外，其他激素和神经肽也影响该轴(见下丘脑垂体相关内容)。 促甲状腺素释放激素的合成与分泌 TRH是一种修饰的三肽(焦谷氨酰-组氨酸-脯氨酸酰胺)，来源于一个29 kDa的前TRH大分子，其中包含5个祖序列。TRH肽通过作用于赖氨酸/精氨酸残基侧翼的肽酶从前体分子中释放出来。TRH在下丘脑、脑、甲状腺C细胞、胰腺β细胞、心肌、生殖器官(包括前列腺和睾丸)和脊髓中表达。下丘脑室旁核(PVN)的小细胞区是调节TSH分泌的TRH的来源。编码TRH的基因的5’侧翼区具有介导对糖皮质激素和cAMP应答的序列。此外，该区域至少有两个元件负责甲状腺激素对该基因的负调控。TRH在肽能神经元的轴突中穿过正中隆起，并在下丘脑-垂体门静脉丛附近释放。产生TRH的神经元体受儿茶酚胺、瘦素、神经肽Y (NPY)、agouti相关蛋白(AgRP)或黑素细胞刺激激素(MSH)以及含生长抑素的轴突的支配，所有这些都可能影响前TRH分子的合成速率(见下丘脑垂体相关内容)。T3抑制下丘脑中前TRH mRNA的水平，但是甲状腺激素对前TRH mRNA合成的正常反馈调节需要T3和循环中的T4的组合，后者通过CNS中星形胶质细胞和伸长细胞中的T4 5’脱碘产生T3(见图3)。该反馈调节中的另一事件可能是甲状腺激素介导的下丘脑伸长细胞/ tanycytes中可使TRH失活的焦谷氨酰肽酶II (PPII)的诱导。体内仅在PVN小细胞区观察到这种调节，但在表达TRH基因的CNS以外的组织中，不存在甲状腺激素的负调节。因此，T4诱发的部分负反馈可在神经肽和T3进入垂体门静脉系统的点处的正中隆起/弓状核产生。尽管D2也存在于正中隆起和弓状核区域的星形胶质细胞中，但在转基因小鼠中从星形胶质细胞中选择性切除D2对垂体营养型TRH神经元的反馈调节没有显著影响， 表明星形胶质细胞在这种反应的调节中作用很小或没有作用【J Clin Invest. 2013;123(4):1492–1500】。除了抑制前TRH mRNA的合成外，甲状腺激素还阻断TRH刺激促甲状腺激素释放TSH的能力。 TRH在中枢神经系统内被一种称为TRH降解胞外酶(TRH-DE)的细胞表面肽酶(也称为蛋白肽酶II)迅速失活。TRH-DE非常特异:已知没有其他外肽酶能够降解TRH，TRH是这种独特酶的唯一已知底物【Thyroid. 1998;8(10):915–920】。 促甲状腺素的合成与分泌 TSH是甲状腺形态和功能状态的主要调节因子。是腺垂体前内侧部分的促甲状腺激素细胞分泌的糖蛋白(参见公众号内其他内容)。TSH由黄体生成素、卵泡刺激素、人绒毛膜促性腺激素(hCG)常见的14 kDa (92个氨基酸)α亚单位和仅在促甲状腺激素细胞中合成的特异性β亚单位(112个氨基酸的蛋白质)组成。在正常促甲状腺激素细胞和促甲状腺激素肿瘤中，α亚基的合成过量，表明β亚基的数量是TSH分泌的限速因素。血清中α亚单位的水平在0.5-5 μg/L范围内，但在绝经后妇女和垂体肿瘤患者中升高。TRH增加可以增加两个亚单位的转录，而甲状腺激素抑制两个亚单位的转录；这是对TSH合成最重要的两个影响。 TSH合成与分泌的翻译前调节是一个复杂的过程。TSH的生理糖基化涉及几个翻译后步骤，包括从两个亚基中切除信号肽和与高甘露糖寡糖(high mannose oligosaccharides.)的共翻译糖基化【ER. 1990;11(2):354–385】。亚基的糖基化保护它们免于细胞内降解，并允许蛋白质链正常折叠，从而正确形成内部二硫键。充分的生物活性需要糖基化【NEJM. 1985;312(17):1085–1090】。该过程需要TRH，垂体肿瘤或下丘脑疾病患者血清中TSH的生物活性过低就说明了这一点。在季节性繁殖的动物中，从垂体前叶的结节部(PT)分泌的糖基化TSH激活下丘脑内的甲状腺激素，进而诱导促性腺激素释放激素(GnRH)，以季节性方式导致性腺生长【Thyroid. 2018;28(1):4–10】。 在正常血清中，TSH的浓度在0.4和4.2 mU /l之间。原发性甲状腺功能减退症中TSH水平升高，甲状腺毒症中TSH水平降低。血浆TSH半衰期约为30分钟，人体内的生成速率为40-150 mU /天。循环TSH表现出脉冲性和昼夜节律性变化。前者的特征是每隔1-2小时波动一次。在禁食期间、患病期间或手术后，TSH脉冲的幅度降低。禁食人群中TSH急剧减少，与瘦素水平下降相关。这是由于TSH脉冲幅度降低所致。昼夜节律变化的特征是睡眠开始前出现夜间波动，似乎与皮质醇节律以及血清和T4及T3浓度波动无关。昼夜节律显示出与T3水平变化的平行性【JCEM. 2008;93(6):2300–2306】。当睡眠开始被延迟时，夜间TSH激增增强并延长，睡眠早期导致幅度较小且持续时间较短的激增。TSH水平在人类中也表现出季节性变化，夏季下降，冬季上升，这些变化与每日温度相关【Thyroid. 2018;28(4):429–436】。 下丘脑破坏后的甲状腺功能减退程度不如垂体切除术后严重，前一种情况下的残余甲状腺功能可通过升高或降低血液中甲状腺激素的浓度来改变。因此T4和T3都介导TSH分泌的反馈调节，TRH决定其调定点(见图8)。血清游离T4浓度与TSH对数呈线性反比关系(图9)，使血清TSH浓度成为下丘脑-垂体轴完整患者甲状腺状态的灵敏指标。基因靶向研究表明，TRH分泌可能是介导TSH分泌的甲状腺激素反馈调节的主要因素，因为在TRH基因缺失的小鼠中，由于TRHβ失活导致的小鼠TSH分泌显著升高无法持续。考虑到与下丘脑性相关甲状腺功能减退不太严重(相对于原发性)，这有些令人惊讶，但这可能是由于基因操作导致的TRH缺乏的绝对性，而非中枢性甲状腺功能减退症(其中TRH缺乏可能不完全)患者的临床情况。 图9 促甲状腺激素(TSH)(纵轴)与 游离T4浓度(FT4)的对数/线性关系
生长抑素，即生长激素释放抑制激素/SRIH/ somatotropin release–inhibiting hormone，通过抑制性G蛋白(Gi)发挥作用，在体外和体内会减少TSH分泌，但使用生长抑素类似物进行长期治疗不会导致甲状腺功能减退【ER. 1996;17(6):610–638】。在多巴胺输注和服用溴隐亭(一种多巴胺激动剂)期间也会出现类似的急性效应。这两种药物均可抑制腺苷酸环化酶。 多种药物或激素可抑制或刺激TSH分泌(表6)。高剂量的糖皮质激素暂时抑制TSH分泌，但延长治疗不会引起中枢性甲状腺功能减退。库欣病患者TSH生成低于正常水平，但对T4生成的影响极小。贝沙罗汀/ Bexarotene是一种用于治疗T细胞淋巴瘤的RXR激动剂，其抑制TSH的作用足以导致中枢性甲状腺功能减退，推测是通过减少TSHβ基因转录实现的【NEJM. 1999;340(14):1075–1079】。 表6 可能刺激或抑制促甲状腺素分泌的 内源性和外源性药物 刺激药物
抑制药物
神经递质是TSH合成和分泌的重要直接和间接调节因子。神经递质神经元的复杂网络终止于促垂体神经元的细胞体，多种神经递质(如多巴胺)直接释放到垂体门静脉血中，对垂体前叶细胞产生直接作用。此外，许多多巴胺能、5-羟色胺能、组胺能、儿茶酚胺能、阿片样物质能和γ-氨基丁酸能系统从下丘脑/脑的其他区域投射到参与TSH调节的促垂体神经元。这些预测对于正常的TSH昼夜节律以及对应激和冷暴露的反应很重要，但基础TSH分泌主要受内在下丘脑活动调节。 碘缺乏 脊椎动物对碘缺乏的反应旨在保护这一有限的资源并提高其利用效率。这些调节发生在下丘脑、垂体、甲状腺和外周组织水平。从饮食中去除碘会导致血清T4浓度快速降低，同时导致血清TSH升高(图10)【Endocrinology. 1977;100(2):303–313】。有趣的是，没有出现可检测到的T3降低，这表明TSH升高的信号必须来源于垂体、下丘脑或两者中T4在细胞内产生的T3降低。TSH增加NIS、Tg和TPO合成以及碘的有机化和Tg周转(见图1)。由于碘化物供应减少以及DIT/MIT比值降低，尽管T4分泌减少，但Tg中T4与T3的比值降低，甲状腺T3分泌速率可能增加。TSH还会刺激细胞分裂，导致甲状腺肿。在大鼠模型中，血浆T4下降使CNS、下丘脑和垂体中的D2从5倍增加到20倍，增加了T4向T3的转化效率。中度严重碘缺乏时，CNS中的D3也减少，延长了T3在该器官中的平均停留时间。这使得血清T3保持正常，尽管循环T4减少了10倍，CNS T3仅中度减少。 图10 饮食碘急性耗竭对大鼠血清 T3、T4、促甲状腺激素(TSH)的影响
尽管在急性缺碘啮齿动物中TSH升高，血清T4几乎检测不到，但仍可维持生长、O2消耗和热稳态【Am J Physiol. 1991;260(2 Pt 1):E175–E182】。然而，如果碘缺乏症持续时间延长并严重，将会发生甲状腺功能减退。在人类中，当总碘摄入量低于75μg/天时，甲状腺功能的这些代偿性改变开始发挥作用(见表1)。即使在缺乏充分的纵向监测的情况下实施了碘补充方案，这种情况也可能发生【Thyroid. 2013;23(5):523–528】。 在碘缺乏地区的人类和NIS突变患者中，已充分记录了在实验动物中观察到的血清激素变化【Annu Rev Physiol. 2017;79:261–289】。然而，老年人中甲状腺自主性常常发生，此人群中可能未观察到这些变化。对碘缺乏的生理反应类似于人类原发性甲状腺功能减退症发生过程中的生理反应。当桥本氏病患者或接受硫脲类药物治疗的Graves病患者中碘捕获和有机化的效率降低时，也会出现这种情况。这一系列事件的生理影响很明显。T3的效力大约是前激素T4的10倍，并且只含有3个碘原子。这样可以更有效地利用碘原子。维持不依赖于血清T4浓度的正常循环T3，这为核T3完全来源于血浆的组织提供激素，如肝脏和肾脏(见图5)。 碘过量 甲状腺还可保护以减少对过量碘的影响，否则可能导致甲状腺功能亢进。与应对碘缺乏病一样，针对这种可能发生的情况有多种防御措施。过量碘的常见来源是药物，射线照相染料、胺碘酮和聚维酮碘是最常见的来源(表7)。 表7 各种含碘药物的碘含量a
碘摄入量增加对甲状腺激素合成的影响 Tg中的有机碘量(包括T4和T3)对碘化物剂量的增加表现出双相响应，起初增加，然后由于有机结合的相对阻断而减少。碘化物剂量增加导致的有机碘产量下降，即Wolff-Chaikoff效应，是由于甲状腺细胞内无机碘化物浓度高造成的【J Biol Chem. 1948;174(2):555–564】。对Wolff-Chaikoff效应的敏感性，可通过刺激碘化物捕获而增加，如在Graves病患者中发生的情况，或在人胎儿、桥本病患者或既往接受131I或外照射束治疗的甲状腺中，在持续TSH刺激期间因碘有机化受损而增加。在这种情况下，如果长期给予过量碘，可能会发生甲状腺肿和甲状腺功能减退(碘化物黏液水肿/ iodide myxedema)。有机化抑制的机制可能涉及高碘化物浓度对TPO和DUOX2的抑制作用。 在使用碘化物的正常受试者中，随着时间的推移，对碘甲腺原氨酸形成的抑制是可逆的。发生这种逃逸或适应现象是因为碘化物转运活性可能通过NIS表达的减少而降低。因此，甲状腺碘化物降至不足以维持全部Wolff-Chaikoff效应的水平。重要的是，逃逸不会发生于妊娠晚期的胎儿，因此必须避免妊娠期间慢性高碘摄入，因为它将导致胎儿甲状腺功能减退和新生儿代偿性潜在受阻的甲状腺肿(图11)。 图11孕晚期母亲Lugol溶液治疗 致碘致甲状腺肿的新生婴儿
对甲状腺激素释放的影响 药物剂量的碘化物的一个重要实际作用是迅速抑制甲状腺激素的释放。这在一定程度上是正常发生的，但在Graves病或毒性结节患者中尤为明显(见公众号内其他内容)。其机制尚不清楚，但其作用是在甲状腺细胞水平介导的，而不是通过对TSH的作用。碘还可减少Graves病弥漫性毒性甲状腺肿所特有的富血管化（hypervascularity）和增生。因此，碘化物的药理学用途在严重甲状腺功能亢进(甲状腺危象)患者中或在甲状腺毒性患者准备手术中是有价值的【JAMA. 2015;314(23):2544–2554】。 妊娠、胎儿和新生儿的甲状腺功能 妊娠几乎影响甲状腺激素分泌的所有方面(表8)【Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015;29(5):700–706.】。由于妊娠早期TBG浓度升高，血清总T4和T3浓度升高至非妊娠妇女水平的1.5倍左右(图12)。显著增加的TBG细胞外液池必须用不断增加的T4量稳定填充，直到达到新的平衡。人绒毛膜促性腺激素(hCG)与TSHR发生交叉反应，导致孕早期末期游离T4水平小幅短暂升高(伴随循环hCG峰值)，导致TSH部分抑制。在一些女性中，hCG可诱发短暂性妊娠甲状腺毒症，而滋养层肿瘤(葡萄胎、绒毛膜癌)罕见可导致严重的甲状腺功能亢进。在家族性妊娠性甲状腺功能亢进症中发现了TSHR突变，导致对hCG的亲和力增加【NEJM. 1998;339(25):1823–1826】。当进行生物测定时，正常hCG的效力仅为TSH的1/100左右。这种弱的促甲状腺活性解释了为什么在正常情况下，hCG的影响在很大程度上不被注意到。除了血清TBG增加外，还有血浆容量增加以及通过胎儿-胎盘-子宫单位中D3表达加速T3和T4失活。根据原发性甲状腺功能减退症妇女妊娠期对左旋甲状腺素的需要量变化，估计在此期间需要增加20%-40%的T4产生量。 表8 妊娠对甲状腺生理的影响
妊娠期间T4分泌需求增加，碘需要量随之增加【Am J Clin Nutr. 2016;104(suppl 3):918S–923S.】。妊娠期间较高的肾小球滤过率增强肾碘化物清除率，导致循环碘化物的尿排泄分数较高，这一事实加剧了这一需要。此外，必须增加母体碘摄入量，以满足中晚期胎儿甲状腺的需要(见表8)。如果这些增加的碘化物需求未得到满足，则血清T4下降，TSH上升。在地方性碘缺乏或临界碘供应地区，如比利时布鲁塞尔，已有一系列事件的报道【Endocr Dev. 2007;10:62–85】。在该城市，70%的孕妇在整个妊娠过程中接受仔细随访，发现由于TSH增加，妊娠期甲状腺体积增加20%或更多。分娩后，甲状腺功能变化逐渐恢复正常，产后6 ~ 8周血清TBG值达到正常水平。 妊娠期间，自身免疫会受到抑制，Graves病和桥本病患者会受到影响(见公众号内其他内容)。一般而言，Graves病患者中TSHR抗体(TRAb)介导的甲状腺刺激在妊娠早期加重，在妊娠中期和晚期减弱，仅在产后前几个月加重。桥本氏病患者的甲状腺自身抗体滴度在妊娠期间下降，但可仅在产后与急性T细胞介导的甲状腺细胞破坏阶段(产后甲状腺疾病(PPTD))相关的情况下急剧上升，这种情况发生在约30%的桥本氏病患者中，且甲状腺组织明显残留。 由于妊娠导致的身体组织总质量增加，基础代谢率(BMR)在妊娠中期升高。妊娠的变化，以及外周血管阻力降低、血管扩张和中度心动过速，可能提示甲状腺毒症(见表8)。重要的是要认识到，这种变化在妊娠中是生理性的，尤其是在管理甲亢妊娠患者时注意。 胎儿甲状腺功能 人类胎儿外周T4代谢在数量和质量上与成人明显不同。总体而言，以每身体质量单位计算，T4的产生和降解率超过成人的10倍。此外，D1催化作用降低，D3增强，有利于以耗损T3为代价形成无活性的rT3。D3在胎儿组织中高度表达，包括肝脏、皮肤、气管支气管、尿路上皮和胃肠上皮。这种情况会导致血清T3浓度持续偏低和血清rT3升高。这种变化使得D2高度可调控地将T4转化为T3成为产生组织T3的主要途径。 胎儿甲状腺功能大约在妊娠早期末开始。此后，胎儿TBG、总T4和T3稳步升高。在整个妊娠期间，血清TSH值高于母体循环中的值，并高于甲状腺功能正常成人的预期值。这表明在胎儿发育期间下丘脑-垂体对T4的抵抗增加，推测这是TRH分泌增加的结果。尽管循环T3较低，但从妊娠28周及以后，胎儿游离T4浓度接近母体循环中的浓度。 母体-胎儿相互作用 胎儿垂体-甲状腺轴作为一个基本上独立于母亲的单位发挥作用。TSH经胎盘从母亲传递至胎儿的情况可以忽略不计，但母体T4情况并非如此。在由遗传性TPO缺乏症或发热引起的先天性甲状腺功能减退婴儿中，脐带血中T4的血清浓度通常为正常值的三分之一至二分之一。因此，至少在母体-胎儿浓度梯度较高时，母体T4可显著转移至胎儿循环。考虑到胎儿大脑具有提高T4-T3转换效率的能力，这种转移可能是显著的。此外，在甲状腺功能开始前，T4可在体腔和羊水中发现。限制T4和T3从母体转移到胎儿的主要因素是在子宫、胎盘和胎儿上皮中表达的D3。 新生儿甲状腺功能 脐带血清中的平均总T4水平为150 nmol/L (12 μg/dL)。血清TBG浓度升高，但没有母体血清中的浓度高。在足月时，游离T4浓度略低于母体中的浓度。脐血血清T3浓度较低(0.8 nmol/L，50 ng/dL)，rT3和T3SO4升高。分娩后，新生儿血清TSH水平在出生后约2-4小时迅速升高至峰值，在48小时内恢复至初始值。高于60 mU/L的水平是典型的。这种新生儿TSH激增被认为是分娩后环境温度快速降低的反应。作为响应，血清T4、T3和Tg浓度在分娩后的前几个小时内迅速增加，到出生后24小时处于甲状腺功能亢进范围。TSH激增无疑有助于血清T3浓度的增加，但D1或D2对T4向T3的甲状腺外转化的增强也被认为是一个主要因素。Dio2基因的肾上腺素能刺激和D2因其在棕色脂肪组织中去泛素化（deubiquitination）而重新激活可能是这种增加的主要因素。 早产儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴未成熟，T4、T3和TSH较低。血清T4、TBG和游离T4均与胎龄相关。早产婴儿在分娩后也有减弱的TSH激增。此外，当早产伴有呼吸窘迫综合征或营养问题等并发症时，血清T4，特别是T3，可能由于TBG生成减少、甲状腺不成熟、疾病导致下丘脑-垂体轴抑制、T4-T3转化受损和D3活性增加的综合作用而降至低水平。这些变化在许多方面与患有严重疾病的成人相似。在评估早产儿的甲状腺状态时，需要考虑所有这些问题，特别是考虑到该年龄组先天性甲状腺功能减退的患病率增加。 新生儿和儿童的单位体重甲状腺激素生成率高于成人。新生儿的每日左旋甲状腺素需要量约为10 μg/kg，成人则逐渐减少至约1.6μg/kg【Semin Perinatol. 2008;32(6):387–397.】。 衰老与甲状腺 随着年龄的增长，甲状腺会发生一些解剖变化。腺体重量、滤泡大小和胶体含量减少，纤维化增加，常伴有明显的淋巴细胞浸润。然而，这些变化与甲状腺功能无关。在健康的老年患者中，游离T4水平正常，但血清T3水平似乎较低，但对选定的健康人的研究表明T3水平不受衰老的影响。TSH可能与碘摄入量有关，随年龄增加或减少。在人和动物模型中进行的人群研究表明，甲状腺激素水平与寿命之间存在负相关， 这一发现导致了一种假设，即在某些生命阶段，特别是在成熟后，对甲状腺激素信号传导的限制有利于优化衰老【ER. 2013;34(4):556–589】。然而，也有其他研究表明，亚临床甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能亢进症都可能与老年人死亡率增加有关【Am J Med. 2016;129(4):423–430】。 禁食或生病期间的甲状腺功能 在营养缺乏或患病期间，甲状腺功能会发生一些变化。这些变化包括TSH分泌的中枢性减少、血浆T3水平以及血清中T4和T3结合的降低。这组发现被称为低T3综合征（low T3 syndrome）、正常甲状腺病态综合征（the euthyroid sick syndrome）或非甲状腺病态（non-thyroidal illness）【Thyroid. 2014;24(10):1456–1465】。禁食和患病期间循环甲状腺激素和TSH的变化模式非常相似。在禁食期间，血清T3减少50%或更多，血清rT3增加，而血清总T4或游离没有初始变化(表9)。尽管在禁食期间特定脱碘酶在引起这些变化中的作用尚未在人的组织水平上记录，但多条证据表明，D1和D2引起的外周T4向T3转化的减少和D1引起的rT3清除的减少在该过程中起作用。在D1酶和D2酶均遗传缺失的小鼠中发现T3血浆水平正常，这表明在正常条件下，甲状腺本身能够补偿外周转化受损，使血清T3正常化。该观察结果表明，已有非常强大的机制将血清T3水平维持在正常范围内，但明显的例外情况是当血清T3水平不在正常范围内时(即禁食或生病期间)。在这种情况下，通过一种可能由下丘脑调节的机制，所有的代偿机制都被降低，血清T3可以下降到几乎检测不到的水平。D3脱碘增加了从T4产生rT3，并将T3转化为3，3′-二碘甲腺原氨酸(见图2)，这会放大由D1和D2减少引起的变化。D3缺失小鼠仍可发生低T3综合征的发现表明，D3上调并不是这种临床状态下发生的唯一事件。目前尚不清楚D3的这种增加是否也发生在热量限制期间。尽管禁食期间血清T3水平下降，TSH分泌可减弱；该情况已在前面讨论过(参见公众号内关于“下丘脑-垂体-甲状腺轴”的内容)。 表9 疾病期甲状腺激素水平的变化
禁食期间，基础耗氧量和心率下降，氮平衡最初为负平衡，后恢复正常。在一些研究中，在禁食继续进行的同时，通过替代外源性T3，可部分逆转总体代谢中的这些变化。因此，禁食(也可能是病期)期间T3的降低可被视为一种有益的节能和节氮适应。神经性厌食症等慢性营养不良也与血清T3减少有关，少有与游离T4减少有关。TSH浓度仍保持在参考范围内，但在循环T3减少的情况下仍相对过低。相比之下，过度进食，尤其是碳水化合物过量进食，会增加T3生成率和血清T3浓度，降低血清rT3，并增加基础产热。 在患病期间，T3和TSH脉冲释放也会减少，rT3也会增加【Thyroid. 2014;24(10):1456–1465】。如果疾病进展，下丘脑-垂体-甲状腺轴会进一步受到抑制，从而导致游离T4减少。血清T4值严重降低与高死亡概率相关。这种综合征与人PVN中TRH mRNA的减少有关。疾病期间，第三脑室周围的伸长细胞（tanycytes）中由D2催化的T4-T3转化产生的T3增加，可能导致TSH对血清T3减少的反应迟钝，特别是在感染期间。细胞因子，如白细胞介素6 (IL6)，在疾病期间也增加，与循环T3的减少相一致， 虽然尚不清楚这是否是下丘脑变化的原因。一项体外研究表明，IL6会导致细胞内和细胞外活性氧(ROS)增加。如前所述，D1和D2的活性中心都是细胞内的，D3的活性中心可与细胞外硫醇（thiols）接触，后者不易穿过细胞膜(见图4)。ROS增加会减少细胞内的硫醇，如GSH(谷胱甘肽)，并推测GSH/NADPH依赖性硫氧还蛋白和谷氧还蛋白。因此，当D3介导的T3和T4失活继续时，D1和D2的T4-T3转化减少。除这些辅因子变化之外，由于IL6和ROS引起的ROS增加和MAPK依赖性途径的激活还会诱导脱碘酶(尤其是D3)的转录增加。在体外，所有这些变化都通过向培养基中添加N-乙酰半胱氨酸(NAC/ N-acetylcysteine)而逆转，从而可挽救细胞内GSH的合成。另外，对急性心肌梗死所致低T3综合征患者的随访研究表明，可通过输注NAC防止T3减少和rT3增加【JCEM. 2014;99(12):4537–4545】，表明这些体外结果与患病患者相关。多巴胺或糖皮质激素等药物可能会进一步放大这些内源性变化，这些药物还会(至少暂时)抑制TRH-TSH轴。甲状腺功能的变化是一个连续谱，随着患者的临床状况，异常情况会逐渐变得更加严重(见表9)。尸检研究显示，肝脏D1活性降低约50%，骨骼肌D2可缺乏，肝脏和骨骼肌中可存在D3【JCEM. 2003;88(7):3202–3211】。在骨骼肌或肝脏中未发现T3转运体MCT8的差异，且尚未评估其他甲状腺激素转运体中可能的异常。而在接受左旋甲状腺素治疗的原发性甲状腺功能减退症患者中，已描述了急性医学疾病期间相同的全身变化模式。在此类患者中，血清T4、T3和TSH浓度在前3天内全部下降约50%，推测是由于TBG、TTR和白蛋白减少导致T4结合中断，以及循环干扰物质导致T4-蛋白相互作用阻断。造成这种情况的原因可能是前面讨论过的炎症组织中serpin-催化释放TBG羧基末端片段导致的TBG翻译修饰(参见“甲状腺素结合球蛋白”)。 为改善下丘脑-垂体轴中某些与疾病相关的中枢异常(包括生长激素和促性腺激素减少)，已引入了一些疗法。其中之一是输注生长激素释放肽2 (GHRP2)联合TRH，导致TSH、T3和T4以及胰岛素样生长因子1 (IGF1)、胰岛素和IGF结合蛋白1、3和5升高。虽然生化指标有显著改善，但临床状态未发生变化，表明甲状腺功能障碍是疾病严重程度的标志，而不是其原因。 尽管严重疾病患者的血清TSH浓度降低，但在恢复期可能会出现TSH升高高于正常范围的情况，TSH浓度的升高会持续下去，直到循环游离T4和T3水平恢复正常。如果TSH浓度升高仍然伴游离T4浓度降低，则这种中间模式可能会产生困惑。除临床情况外，此类患者符合原发性甲状腺功能减退症的所有实验室检测标准。而随访通常显示TSH和T4在1-2个月内恢复正常(见表9)。 尽管异常情况可能严重，尤其是血清T3异常，但即使是在病情最严重的患者中，对于是否应启动治疗干预仍存在分歧，因为大多数对照研究未显示出在此类个体中补充T4或T3的有益效果。一个例外是在冠状动脉旁路移植术后患者中T3治疗的可能有有益效果，一项研究显示为阳性效果，但第二项研究未显示【JAMA. 1996;275(9):687–692；Circulation. 2007;116(15):1725–1735】。因此，建议在低T3综合征或休克心肌的患者中谨慎使用甲状腺激素治疗【J Endocrinol. 2014;223(1):R1–8】。 甲状腺轴与神经精神疾病 神经精神疾病患者可出现多种甲状腺功能异常。双相情感障碍患者的血清TSH可能轻微升高，游离T4减少，而重度抑郁症患者的血清T4轻微升高，血清TSH减少。其他急性精神病患者的血清TSH浓度可能较高或较低，游离T4往往升高。这些轻微异常的原因尚不清楚，但这些患者的甲状腺功能检测结果可能与原发性甲状腺疾病患者相似，必须对其进行鉴别。 激素对甲状腺功能的影响 糖皮质激素 药理剂量糖皮质激素的急性给药可消除正常患者血清TSH浓度的脉冲释放，推测是通过减少TRH释放实现的。继续给药时，这种抑制作用消失(表10)。在正常和甲状腺功能亢进患者以及使用左旋甲状腺素维持治疗的甲状腺功能减退患者中，糖皮质激素的药物剂量会降低血清T3浓度。后一发现以及伴随的rT3产生的增加表明糖皮质激素可能增加D3活性。 表10 激素对甲状腺功能的影响 糖皮质激素
雌激素
雄激素
生长激素
原发性肾上腺功能不全可能伴有血清T4减少和血清TSH浓度升高，这可提示原发性甲状腺功能减退症合并存在。而部分患者肾上腺功能不全的治疗可能完全解决这些异常，这表明在一些患者中，甲状腺功能的异常是糖皮质激素缺乏的结果，而非原发性甲状腺疾病。然而，自身免疫性肾上腺功能减退的患者中原发性甲状腺功能减退的患病率增加，因此必须区分这两种原因(参见公众号内其他部分内容)。同样，成功治疗的库欣病的患者可发生甲状腺自身免疫。 性腺类固醇 雌激素通过前述机制增加TBG。推测这可增加T4分泌，因为总T4增加，游离T4不变。雌激素还会增加原发性甲状腺功能减退症患者的左旋甲状腺素需求【NEJM. 2001;344(23):1743–1749】。相比之下，女性服用雄激素会降低原发性甲状腺功能减退症患者的TBG，降低T4转换和左旋甲状腺素需求。 生长激素 在接受左旋甲状腺素治疗的个体和正常个体中，生长激素增加血清游离T3并降低游离T4，表明D3活性受到抑制或T4-T3转化增加。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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