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三氧化二砷，民间传说中最有名的毒药之一砒霜的主要成分，被应用于急性早幼粒细胞白血病的临床治疗之中，已经取得了良好的治疗效果。然而，其作用机制和蛋白靶点并没有得到完全清楚的认识。2021年7月15日，中国香港大学孙红哲教授团队在Chemical Science上发表题为“Arsenic trioxide targets Hsp60, triggering degradation of p53 and survivin”的文章，对三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的作用机制进行了系统研究。 ——靶点探索—— 为了探索三氧化二砷结合的蛋白靶点，作者首先合成了有机砷探针，结构如图1。以该探针为工具进行蛋白组学研究，从急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4中鉴定出了37种砷结合蛋白。其中27种为此次新发现的砷结合蛋白。通过对蛋白结构分析，认为砷一般与蛋白中的Cys-Cys对结合，同时在晶体结构中砷也存在与丝氨酸或组氨酸的结合。对其中鉴定的部分蛋白进行细胞热分析（CETSA）等实验确认其与三氧化二砷的结合作用。同时对NB4细胞进行三氧化二砷处理，对每种蛋白进行含量分析。发现有250种蛋白含量出现明显变化。  图1. 有机砷探针的合成。鉴定出的37种砷结合蛋白进行生物信息学分析结果如图2所示。这37种蛋白主要可以分为6种功能簇，包括伴侣辅因子依赖的蛋白重新折叠等功能。而根据蛋白-蛋白相互作用构建37种砷结合蛋白和250种砷调节蛋白的相互作用网络。进一步分析发现砷结合蛋白中Hsp60蛋白含量变化最为明显。而与之蛋白-蛋白相互作用相关的是两个与细胞凋亡相关的调控蛋白，p53和生存素。
图2. 砷相关蛋白的生物信息学分析。 ——作用机制—— 研究人员首先检测了三氧化二砷和Hsp60的结合以及对其活性的抑制。质谱等体外实验说明Hsp60可以和6当量的三氧化二砷结合并且结合后显著降低其ATP酶活性。通过IP和免疫荧光等实验，他们证明了三氧化二砷和Hsp60结合后破坏了Hsp60与p53和生存素的复合物，同时引起了p53和生存素的降解，并且这种降解可以被蛋白酶体抑制剂所抑制。p53和生存素活性的降低与降解最终引起细胞凋亡。
——小结—— 砒霜作为一种传统的中药，其对白血病的治疗可以说是中国医学对世界血液病学界的一项重要贡献。然而其作用机制没有得到完全明确的阐述，这项研究对于我们系统的理解其药理毒理机制做出了重要的贡献。我认为这同样是我国的中药与现代生物学与医学所接触融合的良好方式。希望未来中药能够得到更为清晰系统的研究，在世界范围内被接受，被应用。 参考文献： Xuqiao Hu, et al. "Arsenic trioxide targets Hsp60, triggering degradation of p53 and survivin." Chemical Science 32, 12(2021): 10893–10900. DOI:10.1039/d1sc03119h. |
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