世界肺癌大会（WCLC）会议由国际肺癌研究协会（IASLC）主办，是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议之一，吸引着来自全球不同国家的肺癌领域专业人士参与，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最前沿治疗进展。今年的WCLC于2022年8月6-9日在奥地利维也纳举行，大会上公布多个罕见靶点，包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等的相关研究。本文整理了4项针对这些新靶点新药的相关研究进展，以飨读者。恩曲替尼治疗脑转移ROS1融合阳性NSCLC患者疗效可观 ROS1基因重排可导致组成性活性融合蛋白，这些融合蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向致癌因子之一。恩曲替尼是一种靶向ROS1、NTRK1/2/3基因融合的原肌球蛋白受体激酶抑制剂，通过对I/II期研究STARTRK-1（NCT02097810）、STARTRK2（NCT02568267）和ALKA-372-001（EudraCT 2012-000148-8）的综合分析，证明了其对ROS1融合阳性（ROS1-fp）NSCLC患者的疗效以及中枢神经系统（CNS）活性，结果显示：客观缓解率（ORR）为67%（n=108/161；数据截止日期：2019年5月1日；中位生存随访时间：15.8个月），本次WCLC大会公布了最新数据[1]。本次疗效评估人群包括172例此前未接受过ROS1-TKI的患者，中位生存期随访为37.8个月。在盲态独立评审委员会（BICR）评估的基线CNS转移患者中（n=51），颅内ORR为49%（95%CI 34.8-63.4）；中位颅内缓解持续时间（DoR）为12.9个月（95%CI 7.6-22.5）；中位颅内无进展生存期（PFS）为12.0个月（95%CI 6.7-15.6）。在接受恩曲替尼作为一线治疗的患者中（n=67），ORR为69%（95%CI 56.2-79.4），中位DoR为35.6个月（95%CI 13.9-38.8）；中位PFS为17.7个月（95%CI 11.8-39.4）。在安全性可评价人群（N=247）中，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1/2级（54%）；1例患者（<1%）死于TRAE，分别有36%、35%和7%的患者发生了导致剂量中断、减少和中断的TRAE。在NSCLC患者中，RET融合发生率大约为2%，目前已经有2种高选择性RET-TKI Selpercatinib以及普拉替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。然而如何克服这些药物的耐药性以及如何治疗脑转移仍是严峻的临床挑战。TAS0953/HM06是一种新型RET特异性抑制剂，在结构上不同于其他RET抑制剂，具有较好的血脑屏障穿透力，本次WCLC大会上公布了TAS0953/HM06在NSCLC临床前模型中的疗效[2]。研究者建立了患者来源的异种移植（PDX）和细胞系模型，患者来源包括处治以及RET多激酶抑制剂难治性的样本，采用MSK-IMPACT大面板DNA NGS分析对疾病模型进行表征。通过向小鼠脑内注射NSCLC细胞系（ECLC5）建立CNS疾病模型，该细胞系可通过生物发光成像对肿瘤生长进行无创监测。研究结果显示：TAS0953/HM06比RET多激酶抑制剂有效，且与目前已经上市的RET-TKI等效。RET融合驱动细胞系的生长抑制伴随着RET磷酸化和下游效应物（MAPK、PI3K、MTOR通路）的大量缺失以及cyclin D1的下调。目前TAS0953/HM06正在进行用于RET突变的实体肿瘤患者（NCT04683250）I/II期临床试验。Sapanisertib & Telaglenastat——全新靶点组合，疗效结果值得期待 既往研究显示NRF2激活突变肺鳞癌对TORC1/2抑制剂Sapanisertib治疗敏感。进一步的临床前数据表明Sapanisertib以及Telaglenastat具有协同机制，或能够联合治疗NRF2激活突变的NSCLC。本次WCLC大会公布了Sapanisertib和Telaglenastat在晚期NSCLC中的安全性和初步活性的I期研究结果[3]。本研究起始剂量（DL1）为口服Sapanisertib 2mg/每日以及Telaglenastat 800mg 2次/每日，DL2为Sapanisertib 3mg/每日以及Telaglenastat 800mg 2次/每日。总共有13例患者参与了该研究，中位年龄65岁，所有患者此前均接受过化疗，其中8例（62%）患者此前接受过免疫治疗。在8例可评估疗效的患者[1例PR，4例疾病稳定（SD），3例疾病进展（PD）]中，5例肿瘤缩小，包括1例KRAS/KEAP1突变肺腺癌患者（SD）和DL2队列中的1例NFE2L2突变肺鳞癌患者（PR）。研究者表示未来会将入组患者分为4个拓展队列：（1）NFE2L2突变肺鳞癌；（2） KEAP1 突变肺鳞癌；（3）KRAS和KEAP1/NFE2L2 共突变肺腺癌；（4） NFE2L2/KEAP1野生型肺鳞癌 （NCT04250545）。审批编号：CN-101264 过期日期：2023-8-24[1]Y. Fan, A. Drilon, C-H. Chiu, D.W. Bowles, et al. Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive (ROS1-fp) NSCLC: Updated Efficacy and Safety Analysis.2022WCLC,MA13.04.[2]I. Odintsov, A.J.W. Lui, L. Delasos, et al. TA0953/HM06, a Novel RET-specific Inhibitor Effective in Extracranial and CNS Disease Models of NSCLC with RET fusions.2022WCLC,MA13.05.[3]J. Riess, P. Frankel, E. Massarelliet al.A Phase 1 Trial of Sapanisertib and Telaglenastat (CB-839) in Patients with Advanced NSCLC (NCI 10327): Results from Dose Escalation.2022WCLC,MA13.08.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点 |
