关于阿尔茨海默病诊断标准之争，背后存在这么多故事？

最后一个知道的 2022-09-15 发布于河南

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*仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病诊断标准何去何从？

自19世纪初，以德国教授Alois Alzheimer之名命名为阿尔茨海默病（AD）以来，AD的诊断标准历度春秋，不断推陈出新，紧随着人们对它的认识进步和科学技术的发展而迭代更新。

其中，公认的首秀当属1984年美国国立神经病学与语言障碍、卒中和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准，随后由欧洲主导的国际工作组标准（IWG）标准以及美国主导的国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）标准各执牛耳，呈现各家争鸣的形势。

今年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，专场阐述了主流AD诊断标准的那些事。在医学界精心策划的“专家带你看AAIC”活动中，首都医科大学附属北京天坛医院徐俊教授、复旦大学附属华山医院赵倩华教授针对AAIC中AD相关标准的话题进行了深度解读，让我们跟随他们的脚步一起来看看~

图1.AD诊断标准的更迭

首秀：NINCDS-ADRDA标准

1984年，美国国立神经病学与语言障碍、卒中和阿尔茨海默病及相关疾病协会公布了首个国际公认的AD诊断标准，主要从记忆力/其他认知能力/日常生活能力的减退及持续进展对“可能的AD”进行了描述，同时对其他病因进行了排除，藉此成为了迄今为止临床使用最广泛的诊断标准之一。

然而，受限于时代，这一标准并没有将生物标志物的辅助诊断纳入其中，并且是一个排他性的诊断标准，使得AD常常与其他类型的痴呆等病症相混淆。随着时间线不断推移，新技术和新认知不断产生，AD诊断标准亟需新星照亮夜空。

图2.NINCDS-ADRDA标准[1]

与时俱进：IWG标准

人们在实践中发现，原先的NINCDS-ADRDA诊断标准缺乏特异性，无法满足对不同AD表型鉴定的现实需求，并且需要明确轻度认知障碍（MCI）与AD之间的界限。

于是在2007年，NINCDS-ADRDA标准迎来了里程碑式的更新修订，即结合临床与生物标志物的IWG标准（后因版本更迭，此版被称为IWG-1），IWG的特点是从原先的单线诊断模式，变成强调早期和显著的情景记忆损害为核心症状并结合内侧颞叶萎缩、脑脊液的生物标志物、PET靶标的生物标志物或直系亲属AD相关常染色体显性突变证据，加以对“可能的AD”进行二维诊断[2]。

此后，IWG开展了一系列工作，在2010年以标准定义集的形式在《柳叶刀》提出了一些关于AD的新概念，如：典型AD、非典型AD、病理生理标志物以及影像标志物等（图3）[3]。

需要指出的是，由于生物标志物的变化过程也是连续的，IWG藉此也提出了临床前AD、前驱AD的概念，将AD的干预时间窗提前至临床前阶段，同时提出了“无症状高危状态“和”症状前“等定义。

图3.2010年IWG推出的标准定义集

2014年，IWG-1正式修订为IWG-2，将AD生物标志物分为了诊断类和进展类，进一步对AD细分的临床表型进行了阐述（图4）[4]。

图4.IWG-2标准

争议：NIA-AA标准

IWG标准承袭了自NINCDS-ADRDA一以贯之的内核——服务临床，而2011年NIA-AA标准可以说是AD科研的划时代标准。NIA-AA标准基于AD不同生物标志物演变轨迹，持有最核心的观点即将AD视为连续的病理过程，并由此推断出AD随着患者认知能力下降和病程延长，可分为临床前（preclinical）、MCI和痴呆阶段。

图5.不同生物标志物和病程之间的关系模式图[5]

随着人们对于AD生物标志物的理解不断深入，梅奥医学中心的学者Jack提出了A/T/N诊断框架，将体液、影像的生物标志物分为3个维度，并根据3类生物标志物阴/阳性的排列组合，对AD相关的患者进行状态划分，由此生物标志物的地位得到了空前推崇（图6）[6]。

图6.A/T/N分类

虽然NIA-AA的诊断框架受到IWG相关老学究们的不断质疑，认为NIA-AA是一个更适用于研究的标准，但是2018版NIA-AA框架对于AD的风险程度可细分为6期（图7）[6]，其对于临床的意义确实无法从用有色眼镜的视角去否定。

图7.AD患者分期

学术争鸣：

生物学标准和临床标准的碰撞

本届AAIC的亮点之一是IWG与NIA-AA的“辨经”，针尖对麦芒实际上体现了遵循不同导向的标准间碰撞。

Dubois教授认为：认知未受损的患者可以有A和T生物标志物的异常，但可能终身都不会有AD相关的临床表现。而在AD作为并发症的其他脑疾病中，却有可能见到AD的生物标志物的阳性，这正是NIA-AA框架过于强调生物标志物意义的弊端。因此，在认知正常的老人群体中，并不推荐使用生物标志物作为诊断AD的依据，即便出现无症状但生物标志物阳性的患者，也仅能称之为“处于高危状态”而不能直接诊断AD，AD的诊断应当坚持生物学和临床相结合“两条腿走路“的模式（包含这一观点的文献也被认为是IWG-3）。

Jack教授强调：以生物标志物“阈值”作为诊断标准只是与其他疾病相同的做法而已。虽然IWG的诊断标准须参考临床症状，但是存在拥有同样症状的共病时，就可能会存在混淆。虽然IWG认为生物标志物阳性时AD是主要矛盾，但这一论述目前尚无证据支持。

而NIA-AA框架认为，异常AD生物标志物并不代表AD是唯一矛盾。AD源性MCI（MCI due to AD）是NIA-AA 2011版标准提出的概念，而不是IWG，MCI与AD的因果关系论证上存在困难。同时，无症状患者可以诊断为AD，但是在常规的临床实践中不应该滥用生物标志物检查，更提倡在医疗条件完备的情况下使用生物标志物进行早期诊断（如临床试验和干预性质临床研究等）。虽然IWG认为A和T与认知衰退之间的关联并不是很强，但是研究表明这一关联还未可知，A+T+比A-T-的受试者而言，其对记忆力下降的影响实际上和年龄增长20岁类似[7]。

同时，IWG认为A+T+的认知正常者可能终其一生都不会有AD的临床表现，但这并不是绝对论述，仅代表相对风险，而相对风险表示特定风险组相对于参考组的结果可能性，并不能表示其一生中经历结果的可能性，需要以绝对风险的数据评估死亡与痴呆的风险，目前只有2项目已发表研究预估了与AD生物标志物相关的绝对风险（5%-42%），且均未涉及A+T+的认知未受损者[8-9]，因此IWG的相关论述欠妥。

此外，AD的进展均从脑出现病理改变开始，而无症状的人则最终以有症状的A+T+结束“无症状”状态（体现了NIA-AA推崇生物标志物的立场）。不过，NIA-AA应该进行更新，应结合血浆生物标记物、病理分期，对有症状AD的生物标志物实践提供实用指导。

总结

当下不同版本的诊断标准仍然处于“百家争鸣，百花齐放“的状态，不同的学术流派也在不断的交流和碰撞中前行探索。

透过本次AAIC中2位国际大咖间的精彩辩论，不难看出2个版本的诊断标准其实已经呈现出了逐渐统一的趋势，如：IWG认为多种生物标志物结合更具诊断和预测意义，这与NIA-AA推崇生物标志物的内核有殊途同归之意；同时在最新的IWG-3[10]中，建议应该对无症状者进一步分层，分为绝对风险、高风险和不确定风险，这些内涵也在NIA-AA的分期法也可见端倪。

而通过对不同标准基本原理的介绍，可以增进对不同标准的理解，以此在更适宜的实践场景中选取适宜的AD诊断标准。

图8.主流的AD诊断标准异同[10]

专家简介

徐俊

主任医师，教授，博导，北京市青年拔尖团队带头人，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍专科学术带头人。医学博士，美国匹兹堡大学博士后（3年），主要从事认知障碍疾病临床诊治和发病机制转化研究，率先开展阿尔茨海默病的靶向TNFα-炎症小体途径，营养管理，以及清除衰老小胶质细胞的免疫-代谢干预新策略研究。擅长神经系统疑难疾病诊治。以第一或通讯作者发表SCI论文40篇，主持国家自然科学基金课题5项、科技部重大慢病专项子课题1项、部省级课题20项——累计经费1400余万。以第1完成人获授权发明专利2项，软件著作权5项；获省部级奖项4项。出版专著3部，参编/翻译专著6部。中国老年医学学会认知障碍分会副会长，中国卒中学会脑健康分会副主委，中华医学会肠外肠内营养学分会脑健康营养协作组组长。

专家简介

赵倩华

复旦大学附属华山医院神经内科副教授，硕士生导师，国家老年疾病临床医学研究中心（华山）PI。中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员，上海医学会痴呆与认知障碍学组委员，上海市医学会医学研究伦理分会青年委员，中国老年医学学会认知障碍分会委员,等、好大夫在线“年度好大夫”。从事老年性痴呆等各种神经退行性疾病的临床诊治及I-IV期国内外药物临床试验十余年，熟悉神经心理评估、老年流行病学、认知干预研究，担任市老干部大学认知干预课程讲师。先后赴荷兰鹿特丹Erasmus医学中心、美国梅奥诊所、加州大学洛杉矶分校进修，师从Ronald C Petersen教授。先后主持国家、省部级课题近十项，参与国家攻关、重大慢病防治、上海市科委、国际合作课题十余项。发表SCI论著百余篇，编/译著作多部，获国家专利，上海市科技进步奖。

参考文献：

[1]McKhann G,Drachman D,Folstein M,et al.Clinical diagnosis of Alzheimer's disease:Report of the NINCDS‐ADRDA Work Group*under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease[J].Neurology,1984,34(7):939-939.

[2]Dubois B,Feldman H H,Jacova C,et al.Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the NINCDS–ADRDA criteria[J].The Lancet Neurology,2007,6(8):734-746.

[3]Dubois B,Feldman H H,Jacova C,et al.Revising the definition of Alzheimer's disease:a new lexicon[J].The Lancet Neurology,2010,9(11):1118-1127.

[4]Dubois B,Feldman H H,Jacova C,et al.Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease:the IWG-2 criteria[J].The Lancet Neurology,2014,13(6):614-629.

[5]Sperling R A,Aisen P S,Beckett L A,et al.Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J].Alzheimer's&dementia,2011,7(3):280-292.

[6]Jack Jr C R,Bennett D A,Blennow K,et al.NIA-AA research framework:toward a biological definition of Alzheimer's disease[J].Alzheimer's&Dementia,2018,14(4):535-562.

[7]Jack C R,Wiste H J,Therneau T M,et al.Associations of amyloid,tau,and neurodegeneration biomarker profiles with rates of memory decline among individuals without dementia[J].Jama,2019,321(23):2316-2325.

[8]Brookmeyer R,Abdalla N.Estimation of lifetime risks of Alzheimer's disease dementia using biomarkers for preclinical disease[J].Alzheimer's&Dementia,2018,14(8):981-988.

[9]Jack Jr C R,Therneau T M,Lundt E S,et al.Long-term associations between amyloid positron emission tomography,sex,apolipoprotein E and incident dementia and mortality among individuals without dementia:hazard ratios and absolute risk[J].Brain communications,2022,4(2):fcac017.

[10]Dubois B,Villain N,Frisoni G B,et al.Clinical diagnosis of Alzheimer's disease:recommendations of the International Working Group[J].The Lancet Neurology,2021,20(6):484-496.

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