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病历陈述 Sara R. Schoenfeld医师：该患者是一位54岁女性，因腹痛、呕吐伴意识不清入住该院。 患者直至入院前3天一直处于健康状态，入院前3天开始出现乏力、寒战、皮温升高等不适症状。她自行服用阿司匹林后症状无好转。随后2天，患者出现食欲减退。就诊前约22小时，患者出现呕吐症状。就诊前9小时，患者启程从美国东部返回意大利的家。接下来的2个小时，患者出现进行性的腹痛，并伴有呕吐、气促，患者因腹痛再次服用了阿司匹林。就诊前大约2小时，在患者飞行期间，腹痛症状明显加重，呕吐增加，开始出现意识不清、呼之不应。航班转向到波士顿，急救服务人员检查发现患者无法交流并出现持续的不自主呻吟。患者血压为120/70 mmHg，心率52次/分，呼吸26次/分，指尖血糖6.4 mmol/L。患者随后被救护车送入医院急诊室。 患者病史由其丈夫陈述后经翻译获得。她患有2型糖尿病、高血压病、肾结石和慢性肾功能不全。其治疗药物包括依那普利、二甲双胍、格列美脲、尼美舒利、丙咪嗪、阿司匹林和布洛芬。暂无已知的过敏史。患者已婚已育，居住于意大利，不以英语为母语，她曾在美国南部度假10天，在城区旅行。无烟酒及违禁药物使用史，并且无非正常食物摄入史。 查体发现，患者言语不清，并且出现躁动及不适症状，并伴有频繁的呻吟。患者只对人有定向力，呼唤时可睁眼。血压120/70 mmHg，心率52次/分，体温36.7 ℃，呼吸18次/分，在环境空气中呼吸时血氧饱和度为95%。双侧瞳孔直径3 mm，存在微弱的对光反射；口腔黏膜干燥，颈软。腹软，无膨隆、无反跳痛及肌紧张。皮肤凉，其余常规查体正常。由于患者听从指令障碍，神经系统查体受限。由于疼痛，患者呈四肢屈曲的被动体态，颅神经及肌力检查正常。迅速给予患者补充生理盐水、葡萄糖，胰岛素，昂丹司琼及硫酸吗啡静脉给药。患者心电图提示心房颤动，心室率115次/分，QRS波时长为94毫秒。由于心电图的基线颤动使得下壁导联的ST段压低变得不明显。血钙、甘油三酯、糖化血红蛋白、结合珠蛋白、肝功能均正常，其他结果见表1。给予患者右颈外静脉及股动脉穿刺置管并留置导尿管。 患者到达急诊室2小时内，其呼吸急促及嗜睡进行性加重；静脉血氧饱和度见表1。在给予患者使用依托咪酯和罗库溴铵后进行气管插管，并予吸入100%的氧，同时予输注碳酸氢盐。胸部X线无肺炎或者胸腔积液的证据，但左胸软组织可见不明确的钙化影。 患者入院约3小时后，肛温下降至31.7℃，而血压下降到84/43 mmHg。使用去甲肾上腺素及碳酸氢盐，液体输注前已加热，并加盖保温毯。从鼻饲管中可吸出褐色胃内容物，潜血呈阳性，胃液PH 5.7。 Raul N. Uppot医师：下腹及盆腔CT平扫示（见图1）：胰腺水肿，胰周脂肪沉积，肝脏及胆囊周围有少量液体，但未见胆管扩张，部分小肠肠袢可见肠壁增厚，左肾萎缩并可见非阻塞性肾结石。胸部CT示：肺不张，左肺无实变，无包块，无积液，无钙化。颅脑CT未见异常。
图1. 腹部影像 未使用静脉注射或口服造影剂情况下的腹部与骨盆的CT扫描显示了一线水中以及胰周脂肪与液体（箭形所示），与急性胰腺炎相符。未见假性囊肿或胆结石。 Schoenfeld医师：给予患者静脉注射头孢吡肟、万古霉素、甲硝唑。实验室结果回报后，予聚苯乙烯磺酸钠口服。血液和尿液的毒理学筛查结果阴性。 患者被转移到心脏重症监护病房。加用了（血管）加压素、丙泊酚和钙，并另加了碳酸氢盐和葡萄糖。就诊后8小时，开始应用碳酸氢盐溶液进行持续的静脉血液滤过。就诊14小时后，检测患者尿钠水平是136 mmol/L，尿肌酐水平为0.25 mg/L。超声心动图显示全心功能正常，未见心包积液。 Uppot医师：腹部超声显示少量腹水，非特异性的胆囊壁增厚，左肾萎缩，双侧肾实质回声增强（图2）。
图2. 肾脏影像 腹部超声检查研究显示左肾萎缩（图2A）与双肾回声增大（图2A和2B），这些特征提示慢性肾病。 Schoenfeld医师：患者入院后的前17个小时出现少尿症状，尿量约为125 mL，实验室检查见表1。 表1. 实验室数据*
* 尿素氮值转换为mmol/L需乘以0.357，肌酐转换为µmol/L需乘以88.4，葡萄糖值转换为mmol/L需乘以0.05551，钙值转换为mmol/L需乘以0.25，磷值转换为mmol/L需乘以0.3229，镁值转换为mmol/dL需除以0.4114，乳酸值转换为mg/dL需除以0.1110。 † 参考值受各种因素影响，包括患者群体以及实验室所用的检测方法。马萨诸塞总医院使用的参考区间是针对未怀孕且没有可能影响结果的医学状况。因此，这一范围可能不适用于全部患者。 我们对病情进行了诊断性检查。 鉴别诊断 Kamyar Kalantar-Zadeh医师：患者54岁女性，急性发病，既往有2型糖尿病、高血压、肾结石、分期不明的慢性肾脏病。患者被送到急诊室时精神状态恶化，呼吸窘迫，并伴有进行性加重的胃肠道症状。实验室检查显示白细胞明显增多伴核左移（外周血中未成熟的中性粒细胞增多），胰酶升高，严重代谢性酸中毒与血清乳酸水平显著升高，严重的高磷酸血症及少尿性的肾衰竭。虽然做一个尿液分析会很有帮助，但是在最初的24～48小时内因患者的进行性少尿而很难完成，需要其他的重要检查。 我的初步鉴别诊断包括由败血症引起的严重的乳酸中毒，心源性休克，或非缺氧性原因（如药物和癌症）；并发急性胰腺炎；慢性肾脏疾病基础上的急性肾损伤，急性肾损伤可能源于脓毒症、心肾综合征、横纹肌溶解伴高磷血症等疾病。 表2. 鉴别诊断
酸碱平衡紊乱 患者的部分检查结果提示明显异常。其中包括血液pH显著下降（6.62），血清碳酸根浓度明显下降，（＜2 mmol/L，标准范围：23～55 mmol/L），二氧化碳分压下降（18 mmHg）。鉴于严重酸性pH，即使是静脉血液标本也是很不寻常的，我们应该首先确认这血气分析是正确的。患者的血液中氢离子的浓度计算值（修改的亨德森方程）为216 mmol/L，而这也对应一个pH在6.6～6.7的血液样本，从而证实了血气数据和报告的准确性，表明她存在异常严重的代谢性酸中毒。 患者阴离子间隙明显升高达61 mmol/L（参考范围8～12 mmol/L），表明患者存在严重的阴离子间隙升高性的代谢性酸中毒。导致这种程度的酸中毒包括乳酸酸中毒，阿司匹林用药过量，甲醇和乙二醇中毒、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症。患者的乳酸酸中毒证实了血清乳酸水平升高（＞20 mmol/L）；实验室检查结果不能证明其他原因引起的代谢性酸中毒存在。 评估患者的渗透压差是另一种完善鉴别诊断的方式。患者存在轻度的渗透压差升高（实际渗透压值与标准渗透压值的差）为18个总渗透压每千克水（参考标准为5～15）。稍微升高或临界的渗透压差通常是由乳酸酸中毒或酮症酸中毒所致，甲醇或乙二醇摄入通常会导致更高的渗透压差，使得这种摄入成为不太可能的诊断标准。 此外，患者的阴离子间隙超过正常水平大约50 mmol/L，血清碳酸氢盐水平大约低于正常水平20 mmol/L（偏离正常的阴离子间隙是偏离正常的碳酸氢盐水平的2倍）。这表明她会伴随代谢性碱中毒，可能是因为反复的呕吐和盐酸的丢失所致。然而，患者严重的高磷血症可能也是导致患者不成比例的高阴离子间隙的原因。 呼吸性酸碱平衡紊乱 患者有并发呼吸性酸碱平衡紊乱吗？我们知道血清碳酸氢盐水平每下降10 mmol/L，则可能出现二氧化碳分压至少代偿性下降12 mmHg。因为患者的血清碳酸氢盐水平是22 mmol/L，比目标值24 mmol/L低，预期下降的二氧化碳分压应该接近26 mmHg。事实上，尽管她起病急并且伴有神志改变，她可能通过深呼吸和增加她的呼吸速率，试图代偿性地弥补显著降低的血清碳酸氢水平，使得她的二氧化碳分压下降22 mmHg（从40 mmHg的正常值降至18 mmHg）。她不同寻常而有效地代偿性通气过度，即为经典的库氏呼吸，常常被临床医师定为“呼吸窘迫”。此外，患者到达急诊室后拍摄的胸部X线片未见明显异常，进一步提示她可能没有呼吸道疾病。患者需要气管插管和机械通气可能因其持续恶化的精神状态所致，而这可能与在肾功能不全时应用吗啡有关。 严重的酸血症 即使可能不是全部原因，但很大程度上，患者的病情可以用严重的酸血症来解释（图3）。精神状态的改变，包括嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷，都可能是酸中毒的直接后果。从患者叙述的入院3天前的表现来看，酸血症可能导致了其血管舒张和皮温升高。然而，当患者到达急诊科，患者的酸中毒情况急剧恶化，这很可能是导致她不正常的体温过低的原因，而这也是严重酸中毒的一个众所周知的并发症。她也有酸中毒所致的一些心血管后果，包括心力衰竭和儿茶酚胺的释放，从而导致心律失常和呼吸障碍。患者的房颤可能也是急性酸血症的直接并发症。
图3. 酸中毒的临床表现 GFR表示肾小球滤过率。 虽然我们也需要排除能引起急性肾损伤的心源性或脓毒血症性休克，但是严重的酸中毒可能导致肾小球滤过率下降。患者的慢性肾脏病史，可能是因糖尿病、肾小管间质性肾病或者高血压性肾小球硬化，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂及非甾体消炎药的使用所致，而她也因上述的事件成为叠加性急性肾损伤的易感人群。她严重的胃肠道症状很可能是由并发的急性胰腺炎引起的。然而，我们应该注意到，酸血症可能导致胃弛缓、恶心、呕吐、腹痛。最后，伴有核左移的显著的白细胞增多可能也是由严重的酸血症导致的。但是，传染性疾病是一种更有可能的解释，相较白血病和淋巴瘤等恶性疾病状态而言。 阴离子间隙代谢性酸中毒 什么可以解释患者伴有血清乳酸水平升高的阴离子间隙代谢性酸中毒？引起典型性乳酸酸中毒（A型）的一个可能的原因就是损伤组织灌注，这种情况通常发生在有感染性、心源性休克或心跳呼吸骤停的患者身上。然而，另外一个引起患者阴离子间隙代谢性酸中毒的原因是非缺氧性（B型）乳酸酸中毒。乳酸代谢受损可能发生与某些药物的使用有关（如二甲双胍、水杨酸、异烟肼和齐多夫定），或与癌症相关（如淋巴瘤和白血病），以及其他原因。患者服用过二甲双胍，像其他双胍类药物（苯乙双胍和丁双胍）一样，它们能通过减少糖异生及肝糖分解，抑制氧消耗，损伤肝脏及其他器官中线粒体的功能导致乳酸生成和积累的增加。事实上，苯乙双胍和丁双胍被逐出市场，正是因为它们可能造成乳酸酸中毒的风险高得惊人。 从这例患者血糖和糖化达标的情况看，该患者可能存在高风险的二甲双胍的蓄积，鉴于患者既往存在慢性肾脏疾病，考虑其二甲双胍蓄积可能为持续进展的慢性肾功能不全所致。严重的酸血症伴有血清碳酸盐水平明显下降和显著升高的血清乳酸水平，同其他报告显示的二甲双胍相关的酸中毒一致。一系列关于二甲双胍相关性酸中毒和其他类型的乳酸酸中毒的比较，如与心脏骤停、感染性休克、心源性休克、肠系膜缺血和出血性休克相关的比较，只介绍了二甲双胍相关性的酸中毒才会引起像这位患者一样出现血液pH小于7.0。尽管有更严重的酸血症，但相比较于其他原因引起的乳酸酸中毒，二甲双胍相关性的存活率更高。因此，我当然希望这个患者能够活下来，尤其是在其出现少尿期肾衰竭后进行了持续性透析治疗，也可以有效地降低已经大量分布于全身的二甲双胍水平。不是很多实验室可以迅速测量二甲双胍水平，即使可以进行这样的测试，它也通常作为后期确认性检测。 以我的经验并基于回顾相关文献，即使血中二甲双胍水平还不清楚，我认为二甲双胍过量或蓄积导致的乳酸酸中毒的患者极有可能符合以下大多数或所有的5个标准：二甲双胍应用史（如2型糖尿病患者），明显升高的乳酸水平（＞15 mmol/L）和一个大的阴离子间隙（＞20 mmol/L），严重的酸血症（pH＜7.1），非常低的碳酸盐水平（＜10 mmol/L），肾功能不全的病史（肾小球滤过率＜45 mlL/[min·1.73 m2人体表面积]或者血肌酐水平＞2.0 mg/dL[＞177 μmol/L]）。 这个患者具备所有这些特性。急性胰腺炎也可能是由二甲双胍蓄积造成的。因此，我认为在这种情况下，测试升高的二甲双胍血药浓度或者其他的我未知的二甲双胍代谢产物具有诊断性价值。 Eric S. Rosenberg医师：Schoenfeld医师，当你评估这个患者时，最初的印象是什么？ Schoenfeld医师：我们最初的印象是，患者的肾衰竭是由于多种复合因素引起的，包括口服摄入不佳和大量摄入肾毒性药物，包括服用ACE抑制剂及非甾体消炎药。我们相信，乳酸酸中毒的结果可能是由肾功能衰竭导致二甲双胍在体内过度蓄积所致的。考虑到CT发现胰周脂肪滞留和胰腺水肿，我们怀疑最初的损害可能导致急性胰腺炎，从而出现腹痛、恶心及口服摄入不佳。然而，我们并不能确定胰腺炎是初始的损害；或者腹痛和胰腺炎可能是由于严重的酸血症和二甲双胍的毒性作用所致。 临床诊断 二甲双胍中毒引起的乳酸酸中毒。 KAMYAR KALANTAR-ZADEH医师的诊断 二甲双胍蓄积导致的B型乳酸酸中毒。 病理学讨论 Kent B. Lewandrowsk医师：患者的血浆二甲双胍水平为23 μg/mL（参考范围1～2 μg/mL），这也解释了其相关症状。当时的临床思维是，她接触到多个肾毒性药物，包括阿司匹林、布洛芬和依那普利，导致了急性肾功能损伤。二甲双胍是以非代谢形式从尿液中排出的，因此患者的肾功能受损导致了血浆中二甲双胍的蓄积，导致乳酸酸中毒。患者因服用二甲双胍而出现中毒作用，其乳酸酸中毒的机制是多方面的，包括在小肠中葡萄糖被转化成乳酸的作用增强，抑制乳酸、丙酮酸和丙氨酸的糖异生。像这个患者，二甲双胍的毒性作用通常表现为恶心、腹痛，死亡率很高，接近50%。诊断时我们需要高度怀疑和考虑的是临床和实验室结果及患者的用药史。二甲双胍血药浓度水平的测量将更确定地支持诊断，然而，这种方法通常是不切实际的，因为很少有医院在院内能提供这种试验，并且从一家参考实验室获取结果可能需要几天的时间。 Schoenfeld医师：患者被送入心内重症监护室进行持续的透析治疗。入院后的第一个24小时内，她的精神状况显著改善。她入院后1天进行了气管切开。在接下来的48小时内，她的代谢异常开始正常化，她开始排出大量的尿液。此时，患者停止透析，加压素也停止使用。考虑到感染的可能性，患者入院后就应用了广谱抗生素，但是48小时后，患者血液及尿液检查均无异常，抗生素便停止应用。她被转移到了普通病房，针对高血压应用了钙离子拮抗剂，她的肾功完全恢复了正常，入院1周后出院，然后回到了意大利。1周后我们收到她的家庭医生的通知，说她状态很好，恢复了正常的日常生活。 最终诊断 二甲双胍中毒 作者信息 Kamyar Kalantar-Zadeh, M.D., M.P.H., Ph.D., Raul N. Uppot, M.D., and Kent B. Lewandrowski, M.D. From the Department of Medicine, University of California, Irvine, Orange (K.K.-Z.); and the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (K.B.L.), Massachusetts General Hospital, and the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (K.B.L.), Harvard Medical School — both in Boston. 参考文献 1. Adrogue HJ, Rashad MN, Gorin AB, Yacoub J, Madias NE. Assessing acid-base status in circulatory failure: differences between arterial and central venous blood. N Engl J Med 1989;320:1312-1316 2. Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R, Fouque D, Kopple JD. Metabolic acidosis and malnutrition-inflammation complex syndrome in chronic renal failure. Semin Dial 2004;17:455-465 3. Kraut JA, Madias NE. Serum anion gap: its uses and limitations in clinical medicine. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:162-174 4. Kurtz I. Clinical approach to the diagnosis of acid-base disorders. Can Med Assoc J 1979;121:157-158 5. Adolf Kussmaul (1822-1902) -- country doctor to clinical professor. 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